Lapatinib

دسته ی دارویی:

• ضد سرطان Anti-HER2;
• ضد سرطان, مهار کننده گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال;
• ضد سرطان, مهار کننده تیروزین کیناز

 

هشدار دارویی/ Us Boxed Warning:

سمیت کبدی:

سمیت کبدی در مطالعات بالینی و در تجربه بازار ملاحظه شد. این سمیت کبدی می تواند شدید باشد، و مواردی از مرگ گزارش شد. علت مرگ قطعی نیست.

 

نام تجاری در آمریکا و کانادا:

Tykerb

 

اشکال دارویی موجود:

قرص خوراکی 250 میلی گرمی

 

موارد مصرف:

سرطان سینه: درمان سرطان سینه ی پیشرفته یا متاستاتیک دارای فاکتور رشد اپیدرمال تیپ 2 (HER2) همراه با کاپسیتابین در بیمارانی که قبلا تحت درمان با (آنتراسایکلین، تاکسان، و تراستوزوماب);

سرطان سینه متاستاتیک دارای فاکتور رشد اپیدرمال تیپ 2 (HER2) وگیرنده ی مثبت در خانم های یائسه که درمانهای هورمونی اندیکاسیون دارد (همراه با لتروزول).

محدودیت های مصرف: بیماران باید حین درمان با تراستوزوماب قبل از شروع درمان با لاپاتینیب همراه با کاپاسیتابین پیشرفت بیماری داشته باشند.

 

 

مصرف تایید نشده:

سرطان سینه متاستاتیک دارای HER2 (در ترکیب با تراستوزوماب) وقتی پیشرفت بیماری حین درمان قبلی با رژیم حاوی تراستوزوماب وجود داشته باشد.

سرطان سینه متاستاتیک دارای HER2 همراه با متاستازهای مغزی (در ترکیب با کاپسیتابین).

 

مقدار مصرف:

 

 

بزرگسالان

توجه: بیماران باید پیشرفت بیماری با مصرف تراستوزوماب قبل از شروع درمان با لاپاتینیب در ترکیب با کاپسیتابینرا داشته باشند.

سرطان سینه، متاستاتیک، HER2+ (همراه با درمان قبلی با انتراسایکلین، تاکسان، و تراستوزوماب): خوراکی: 1250 میلی گرم یک بار در روز (در ترکیب با کاپسیتابین) تا زمان پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول.

سرطان سینه، متاستاتیک، HER2+، درمان هورمونی اندیکاسیون دارد: خوراکی: 1500 میلیگرم یک بار در روز (در ترکیب با لتروزول) تا زمان پیشرفت بیماری.

سرطان سینه، متاستاتیک، HER2+ همراه با متاستازهای مغزی، خط اول درمان (مصرف تایید نشده):

خوراکی: 1250 میلی گرم یک بار در روز (همراه با کاپسیتابین) تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیر قابل قبول.

سرطان سینه، متاستاتیک، HER2+، همراه با پیشرفت بیماری در درمان قبلی با ترستوزومب (درمان تایید نشده) : 1000 میلیگرم یک بار در روز همراه با تراستوزوماب

دوزهای فراموش شده: اگر دوزی فراموش شد، در دوز بعدی طبق برنامه قبلی مصرف دارو را ادامه دهید; در روز بعد دوز را دو برابر نکنید.

تنظیم دوز در صورت مصرف همزمان مهار یا القا کننده های CYP3A4 :

 مهار کننده های قوی: در صورت مصرف، دوز دارو را به 500 میلی گرم کاهش می دهیم. وقتی داروی مداخله گر( مهار کننده ی CYP 3A4) قطع می شود، بعد از یک هفته ،دوز اولیه دارو را تجویز می کنیم.

 القا کننده های قوی: در صورت ضرورت مصرف، دوز دارو را بتدریج از 1250mg روزانه تا 4500mg روزانه همراه با کاپسیتابین یا از 1500mg روزانه تا 5500mg روزانه همراه لتروزول افزایش می دهیم با توجه به تحمل بیمار وبعد از قطع داروی مداخله گر، مجددا دوز دارو را در طی دو هفته کاهش می دهیم.

 

سالمندان

همانند دوز بزرگسالان مصرف می شود

 

در نارسایی کلیوی

نیازی به تنظیم دوز نمی باشد.

 

در نارسایی کبدی

 در موارد نارسایی خفیف تا متوسط کبدی نیاز به تعدیل دوز نیست اما در موارد وجود سابقه نارسایی شدید کبدی با توجه به روش زیر تنظیم دوز انجام میشود:

 همراه با کاپسیتابین: کاهش دوز از 1250 به 750 میلی گرم یک بار در روز.

 همراه با لتروزول: کاهش دوز از 1500 به 1000 میلی گرم یک بار در روز.

 در نارسایی شدید کبدی دارو بطور دائم قطع شود و هرگز دوباره دارو تجویز نشود.

 

تنظیم دوز در موارد سمیت ها:

سمیت قلبی: در مواردی کهLVEF < LLN شود یا LVEF ≥ grade 2 کاهش یابد،درمان برای حداقل دو هفته قطع می شود. و در بیماران بدون علامت در صورتیکه LVEF به سطح نرمال برگردد با دوز 1000mg روزانه به همراه کاپستابین یا 1250mg روزانه با لتروزول دارو شروع شود.

 

سمیت پوستی: درموارد مشکوک به استیون جانسون یا TEN و یا اریتما مولتی فرم قطع شود.

 

اسهال: در موارد اسهال درجه 3 یا درجه ی 1و 2 با شرایط پیچیده (همراه با درد شکمی متوسط تا شدید ،تهوع و استفراغ درجه ی 2 یا بالاتر و تب و سپسیس و... ) قطع شود و مجددا با دوز کمتر( از 1500mg به 1250mg روزانه یا از 1250mg به 1000mg روزانه) تا وقتی که اسهال به درجه ی 1 برسد، شروع شود. ولی اگر خیلی شدید باشد (درجه ی 4) دارو بطور دائم قطع شود.

سمیت ریوی: درمان قطع شود اگر علایم ریوی حاکی از بیماری ریه ی بینابینی یا پنومونیت با درجه ی 3 و بالاتر باشد.

 

نحوه ی مصرف :

یک بار در روز با معده خالی، یک ساعت قبل یا 1 ساعت بعد غذا. کل دوز دارو در یک ساعت مشخص هر روز مصرف شود. تقسیم کردن دوز در طی روز توصیه نمی شود.

تذکر: در صورت مصرف همزمان با کاپسیتابین، کاپسیتابین باید هر 12 ساعت مصرف شود همراه غذا یا در طی 30 دقیقه بعد از غذا.

 

موارد مربوط به ایمنی دارو:

مسائل و بیماری های مشابه یا کاملاً یکسان:

دارو ممکن است با داروهایی چون dasatinib, erlotinib, imatinib, lenvatinib, regorafenib, SUNItinib, vandetanib اشتباه شود.

 

عوارض جانبی:

شایع: خستگی، سردرد، عوارض پوستی، اسهال، تهوع، آنمی، نوتروپنی، ترمبوسیتوپنی، افزایش آتزیمهای کبدی، ضعف عضلانی، کمر درد ، تنگی نفس، خون دماغ، بی خوابی.

عوارض نادر: سمیت کبدی، آنافیلاکسی، پنومونیت، افزایش QTc

 

موارد منع مصرف:

حساسیت به دارو

 

موارد احتیاط مصرف و نکات مورد توجه:

 

نگرانی های مربوط به عوارض جانبی:

سمیت قلبی: کاهش عملکرد بطن چپ (معمولا در طی 3 ماه اول درمان). توصیه به قطع درمان و شروع مجدد با دوز کمتر در صورت بهبودی

سمیت پوستی: قطع دارو در صورت واکنشهای شدید پوستی (راش پیشرونده همراه تاول و ضایعات مخاطی) مانند اریتم مولتی فرم و استون جنسون.

اسهال: شایع است (معمولا در طی 6 روز اول و به مدت 4 تا 5 روز طول می کشد)، می تواند شدید و کشنده باشد. داروهای ضد اسهال تجویز شود و در موارد شدید هیدراسیون، الکترولیت و انتی بیوتیک (در صورت تداوم بیشتر از 24 ساعت، تب، نوتروپنی درجه ی 3/4)، و/یا قطع موقت درمان، کاهش دوز یا قطع لازم است.

سمیت کبدی: افزایش آنزیمهای کبدی بیشتر از 3 برابر نرمال و بیلی روبین بیشتر از دو برابر نرمال. می تواند در طی چند روز تا چند ماه بعد از شروع درمان اتفاق بیفتد. مانیتور عملکرد کبدی هر 4-6 هفته در طی درمان ودر صورت تغییرات شدید، دارو بطور دائمی قطع شود.

سمیت ریوی: مانیتور علائم ریوی نشان دهنده بیماری بینابینیILD)) یا پنومونیتو قطع درمان در صورت علائم شدید یا پنومونیت (تنگی نفس، سرفه خشک).

طولانی شدن QT: احتیاط در صورت سابقه یا مصرف داروهایی که باعث طولانی شدن QT

 

نگرانی های مربوط به بیماری:

درافراد با نارسایی کبدی باید با احتیاط صورت گیردوتنظیم دوز در بیماران با نارسایی شدید کبدی باید در نظر گرفته شود.

 

اثرات متابولیسم/ترانسپورت دارو:

دارو سوبسترای CYP3A4 (ماژور) و P-gp می باشد.

 

تداخلات دارویی:

C (مانیتورینگ درمان): اپرپیتانت، اریپیپرازول، بوسنتان، برنتوکسیماب، دفراسیروکس، داروهایی که باعث طولانی شدن QT ، ریفاکسیمین، Celiprolol، Ceritinib

D (تعویض دارو را در نظر بگیرید): کلشی سین، افاتینیب، دابیگاتران، دوکسوروبیسین، اندوکسابان، ایورولیموس، دگزامتازون و ریواروکسابان، Bilastine، Betrixaban، Dabrafenib

X (منع مصرف همزمان): کونیواپتان، بوسوتینیب، القا و مهار کننده های قوی CYP3A4 ، دگزامتازون، گریپ فروت، پیموزاید، وینکریستین، توپوتکان، علف چای

تداخلات با غذا:افزایش جذب سیستمیک دارو وقتی همراه غذا مصرف می شود. همچنین گریپ فروت باعث افزایش سطح واثرات دارو می شود. توصیه می شود دارو با معده خالی مصرف شود. گریپ فروت مصرف نشود. هیدراسیون مناسب باشد اگر محدودیت مصرف مایعاتوجود ندارد.

 

مصرف در بارداری وشیردهی:

در بارداری:D

در شیردهی: توصیه نمی شود/ نامعلوم

 

مکانیسم اثر:

مهار کننده تیروزین کیناز؛ EGFR و HER2 با اتصال برگشت پذیر به تیروزین کیناز، فسفریلاسیون و فعالسازی پایین روی پیامبرهای ثانویه ( Erk1/2 و Akt ) و تنظیم تکثیر سلولی و بقا در تومورهای دارای ErbB و ErbB2

 

پارامترهایی که باید مانیتور شود:

LVEF بصورت پایه و دوره ای ، CBC، تست عملکرد کبدی در طول درمان هر 4 تا 6 هفته، الکترولیت ها شامل کلسیم و منیزیم و پتاسیم ، مانیتورینگ علایم پنومونیتوILD و سمیت پوستی و اسهال. مانیتورینگECGدر صورتی که بیمار در ریسک طولانی شدن QT قرار دارد.

 

فارماکوکنیتیک و فار ماکودینامیک:

جذب: ناکامل و متغیر

اتصال با پروتئین: >99% به آلبومین و الفا-1 اسید گلیکوپروتئین

متابولیسم: کبدی؛ عمدتا با CYP3A4 و 3A5، و به مقدار کمتر با CYP2C19 و 2C8

نیمه عمر: حدود 24 ساعت

زمان تا پیک پلاسمایی: حدود 4 ساعت

دفع: عمدتا مدفوع ، ادرار (<2%)

تهیه وتنظیم:دکتر یسار مرتضی

متخصص فارماکولوژی