تغییر کاربری داروی کلیوی فینرنون برای درمان نارسایی زودرس تخمدان
نارسایی زودرس تخمدان با کاهش تعداد فولیکول‌های تخمدان و کاهش دفعات قاعدگی قبل از ۴۰ سالگی مرتبط است. این اتفاق در بیش از ۱٪ از زنان رخ می‌دهد و منجر به ناباروری برگشت‌ناپذیر می‌شود. یک تیم تحقیقانی با غربالگری مجموعه‌ای از داروهای تأیید شده، یک کاندیدای امیدوارکننده در فینرنون شناسایی کردند که در مطالعات حیوانی و یک کارآزمایی بالینی مقدماتی فیبروز تخمدان را کاهش داده، رشد فولیکولی را تسهیل و باروری را بهبود بخشیده است.
نارسایی زودرس تخمدان[1] (POI) یک علت بالینی مهم ناباروری است که بین ۱ تا ۳ درصد از زنان در سن باروری را تحت تأثیر قرار می‌دهد. علائم آن شامل عدم قاعدگی، سطح پایین استروژن و سطح بالای هورمون محرک فولیکول (FSH) است. اگرچه فولیکول‌های اولیه باقی‌مانده اغلب در تخمدان‌های زنان مبتلا به نارسایی زودرس تخمدان باقی می‌مانند، اما این فولیکول‌ها به طور خودبه‌خودی رشد نمی‌کنند. از آنجا که سطح FSH از قبل بالا است، فولیکول‌ها معمولاً به تحریک هورمونی اضافی مورد استفاده در درمان‌های استاندارد باروری پاسخ نمی‌دهند.
محققان دانشگاهی در ژاپن پیش از این یک تکنیک تهاجمی آزمایشگاهی را برای بازیابی باروری در زنان مبتلا به نارسایی زودرس تخمدان انجام داده بودند. آنها کشف کردند که هدف مکانیسمی مسیر کمپلکس راپامایسین ۱ (mTORC1) در سلول‌های گرانولوزا و مسیر فسفاتیدیل اینوزیتول ۳ کیناز (PI3K) در تخمک‌ها برای تشکیل فولیکول حیاتی هستند. بر اساس این دانش، تکنیک فعال‌سازی آزمایشگاهی برای فعال کردن فولیکول‌های کوچک در بافت‌های قشر تخمدان کشت‌شده از بیماران مبتلا به نارسایی زودرس تخمدان انجام شد و سپس تحت عمل جراحی لاپاروسکوپی به صورت خودکار به بیماران پیوند زده شد که منجر به بارداری‌های ثبت‌شده و تولد زنده شد.
محققان با تکیه بر این بینش‌های مکانیسمی، بررسی کردند که آیا یک داروی خوراکی که قبلاً تأیید شده است، می‌تواند رشد فولیکول را بدون نیاز به روش‌های تهاجمی تحریک کند یا خیر. آنها می‌دانشتند که داروهایی که مسیرهای mTORC1 و PI3K را فعال می‌کنند، قبلاً برای درمان اختلالات کلیوی استفاده می‌شوند. آیا می‌توان از چنین دارویی برای بازگرداندن باروری در زنان مبتلا به نارسایی زودرس تخمدان استفاده کرد؟
این تیم تحقیقاتی، فینرنون را به عنوان یک کاندیدای امیدوارکننده شناسایی کرد. فینرنون یک آنتاگونیست گیرنده مینرالوکورتیکوئیدی است که به دلیل خواص ضد فیبروتیک و پروفایل ایمنی مطلوب در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه شناخته شده است. هنگامی که تخمدان‌های موش‌های نابالغ در شرایط آزمایشگاهی رشد داده شدند و با فینرنون دوزدهی شدند، شروع به رشد فولیکول‌ها و در نهایت تخمک‌های بالغ کردند.
پس از آن، تیم تحقیقاتی اثرات دوزهای خوراکی فینرنون را روی باروری موش آزمایش کرد. در طول یک دوره ۱۸ هفته‌ای، موش‌های بالغی که فینرنون دریافت می‌کردند، فرزندان بیشتری نسبت به موش‌های دریافت‌کننده دارونما به دنیا آوردند. علاوه بر این، فینرنون تشکیل فولیکول را در موش‌هایی که به دلیل نارسایی تخمدان ناشی از پیری نابارور شده بودند، القا کرد. تجزیه و تحلیل بیان ژن نشان داد که فینرنون تولید کلاژن را در قشر تخمدان سرکوب می‌کند. رسوب بیش از حد کلاژن به سفت شدن بافت (فیبروز) منجر خواهد شد که ممکن است از نظر فیزیکی رشد فولیکول‌های کوچک را محدود کند. اثر ضد فیبروتیک فینرنون، محدودیت‌های ناشی از ماتریکس خارج سلولی روی رشد فولیکول‌های کوچک را کاهش می‌دهد و در نتیجه به فولیکول‌ها اجازه رشد می‌دهد. بنابراین، فینرنون از طریق اثر ضد فیبروتیک خود بر روی استرومای تخمدان، رشد فولیکولی را تحریک می‌کند. داروهای دیگری مانند نینتدانیب و روکسولیتینیب نیز تشکیل فولیکول را در تخمدان‌های موش القا کردند. این داروها از طریق مکانیسمی متفاوت از فینرنون از فیبروز جلوگیری می‌کنند که فرضیه محدودیت ناشی از کلاژن را تأیید می‌کند.
در مرحله بعد، این تیم ۱۴ زن مبتلا به نارسایی زودرس تخمدان را در یک مطالعه وارد کردند. شرکت‌کنندگان به مدت ۳ تا ۷ ماه فینرنون خوراکی دریافت کردند. رشد فولیکول در همه شرکت‌کنندگان مشاهده شد. هفت بیمار تخمک‌های بالغی تولید کردند که می‌توانستند برای لقاح آزمایشگاهی (IVF) استفاده شوند. کیفیت تخمک‌های برداشت شده با کیفیت زنان همسن بدون نارسایی زودرس تخمدان که تحت IVF قرار گرفته بودند، قابل مقایسه بود. در حالی که آزمایش‌های بیشتری مورد نیاز است، این یافته‌ها شواهد اولیه‌ای را ارائه می‌دهند که نشان می‌دهد درمان ضد فیبروتیک ممکن است فعال‌سازی فولیکول را در برخی از زنان مبتلا به نارسایی زودرس تخمدان افزایش دهد.
در صورت تأیید این نتایج در آزمایش‌های بزرگتر، درمان ضد فیبروتیک می‌تواند جایگزین کم‌تهاجمی‌تری برای رویکردهای فعلی باشد و گزینه‌های درمانی را برای زنان مبتلا به نارسایی زودرس تخمدان در سراسر جهان افزایش خواهد داد.
ارسال به دوستان