Thiotepa

 داروی تیوتپا

هشدارهای جدی:

سرکوب مغز استخوان: تیوتپا ممکن است سرکوب شدید مغز استخوان ایجاد کند و دوزهای بالا ممکن است سرکوب کامل ایجاد کرده و عفونت و خونریزی بدنبال  داشته باشد. پارامترهای خونی از طریق آزمایش پایش گردند.

سرطان زایی: تیوتپا باید به عنوان یک دارو با پتانسیل بالا برای سرطان زایی در انسان ها در نظر گرفته شود.

دسته ی دارویی:

آنتی نئوپلاستیک، آلکیله کننده

اشکال دارویی موجود:

محلول تزریقی 15 و 100 میلی گرم

موارد مصرف:

 بتا تالاسمی کلاس 3 (مورد مصرف تایید شده)، پیوند سلولهای بنیادی خونساز (HSCT) برای بدخیمی CNS، متاستازهای لپتومننژیال (مورد مصرف تایید نشده)

دوز مصرفی:

بزرگسالان

• پیوند سلولهای بنیادی خونساز (HSCT) برای بدخیمی CNS: 250 میلی گرم/متر مکعب/دوز روزانه تا 3 روز( شروع دارو 9 روز قبل از پیوند) و یا  150 میلی گرم/متر مکعب/دوز دو بار در روز تا 3 روز برای 6 دوز (پیوند مغز استخوان 96 ساعت بعد از اتمام تیوتپا انجام می شود)
• متاستازهای لپتومننژیال: 10 میلی گرم دو بار در هفته داخل نخاعی، )روز1و 4 هر هفته برای 8 هفته)

-نارسایی کلیوی (بزرگسالان): طبق اطلاعات بروشور شرکت سازنده نیاز به تنظیم دوز نیست. با احتیاط مصرف شود. در نارسایی کلیوی ممکن است منع مصرف داشته باشد. کاهش دفع کلیوی ممکن است باعث افزایش سطح پلاسمایی دارو و متابولیت فعال آن شده و احتمال بروز سمیت بالا می رود. کلیرانس کراتینین جهت بررسی نارسایی کلیوی مانیتور گردد.

-نارسایی کبدی (بزرگسالان): طبق اطلاعات بروشور شرکت سازنده نیاز به تنظیم دوز نیست. با احتیاط مصرف شود. تیوتپا متابولیسم کبدی دارد؛ نارسایی متوسط تا شدید کبدی ممکن است باعث افزایش سطح پلاسمایی دارو و افزایش احتمال سمیت گردد. به دقت مانیتور شود.

همودیالیز: تیوتپا قابلیت دیالیز شدن دارد.

سالمندان: مشابه دوزینگ بزرگسالان

دوزینگ دارو در بزرگسالان چاق :

در افرادی که وزنشان ≥120% از وزن ایده آلشان باشد از فرمول زیر برای محاسبه BSA استفاده می شود.

Adjusted wt (kg) =

Ideal body weight (kg) +0.4 [actual wt (kg) - ideal body weight (kg)]

تنظیم دوز در موارد سمیت در بزرگسالان:

• سمیت سیستم عصبی مرکزی، شدید یا تهدید کننده حیات: مصرف تیوتپا قطع گردد و درمان حمایتی صورت گیرد.
• در موارد واکنش های افزایش حساسیت شدید: مصرف دارو قطع گردد و مدیریت درمان مناسب صورت گیرد. بیمار تا زمان که علائم سمیت برطرف گردد تحت نظر باشد.

کودکان:

بتا تالاسمی کلاس 3: به منظور کاهش خطر رد پیوند زمانی که همراه با بوسولفان با دوز بالا و سیکلوفسفامید به عنوان یک رژیم مقدماتی پیش از عمل برای پیوند سلولی آلوژنیک خون ساز (بنیادی) در کودکان مبتلا به بتا تالاسمی کلاس 3 مصرف می شود.

در بچه ها تیوتپا در دوز های ≤300 میلی گرم بر متر مربع پتانسیل بالا جهت ایجاد تهوع دارد؛ داروهای ضد تهوع پیشنهاد می گردد. جهت تزریق وریدی باید دارو قبل از مصرف رقیق گردد (انفوزیون وریدی طی 2 تا 4 ساعت صورت گیرد.) به پروتوکل های اختصاصی مراجعه گردد.

نارسایی کلیوی (اطفال

طبق بروشور شرکت سازنده نیاز به تنظیم دوز نیست. با احتیاط مصرف شود. ممکن است کاهش دوز صورت گیرد. در نارسایی کلیوی ممکن است منع مصرف داشته باشد و مصرف تنها باید محدود شود به کیس هایی که منفعت درمان در آنها نسبت به خطرات آن ارجحیت دارد.

 نارسایی کبدی (اطفال

طبق  بروشور شرکت سازنده نیاز به تنظیم دوز نیست. با احتیاط مصرف شود. کاهش دوز ممکن است صورت گیرد. ممکن است  در صورت نارسایی کبدی دارو منع مصرف داشته باشد و مصرف فقط باید در صورتی باشد که منافع مصرف دارو به خطرات آن ارجحیت دارد.

نحوه ی مصرف :

برای پیشگیری از تهوع و استفراغ از داروی ضد تهوع قبل از تیوتپا استفاده شود.( ریسک بروز تهوع و استفراغ بعد از تیوتپا متوسط است).

تزریق در طی 3 ساعت از طریق رگ مرکزی انجام می شود. (زمان انفوزیون بر حسب پروتوکل و دوز مورد استفاده متفاوت است)

قبل از تزریق لاین تزریق با 5 سی سی نرمال سالین فلاش گردد.

تزریق داخل نخاعی با استفاده از 10 سی سی محلول بافر انجام شود.

ملاحظات مربوط به ایمنی دارو:

ممکن است تیوتپا با تیوگوانین از نظر آوایی اشتباه شود.

احتیاط مناسب هنگام دریافت، حمل کردن، مصرف و معدوم کردن دارو رعایت گردد. حین دریافت، خارج کردن از بسته بندی و قرار دادن در محل نگهداری باید یک لایه دستکش استفاده گردد.

NIOSH توصیه به استفاده از دو لایه دستکش، گان و اتاق مجهز به دستگاه تهویه مناسب حین تهیه و مصرف دارو دارد.

 عوارض جانبی: ( درصد وقوع مشخص نیست)

خونریزی داخل جمجمه، تشنج، راش جلدی، موکوزیت، آنمی، نوتروپنی، ترومبوسایتوپنی، خونریزی، افزایش آنزیم های کبدی و سطح سرمی بیلی روبین، خطر عفونت سایتومگالوویروس، پنومونی، آلوپسی، درماتیت تماسی،گیجی، خستگی، سردرد، آمنوره، درد شکم، بی اشتهایی، تهوع و استفراغ، سیستیت، سیستیت هموراژیک، سوزش ادرار، مهار اسپرماتوژنز، خطر احتباس ادراری، التهاب ملتحمه، تاری دید، آسم، ادم لارنژ، ویزینگ، درد محل تزریق، شوک آنافیلاکسی و واکنش های افزایش حساسیت، عفونت، واکنش های تب زا

موارد منع مصرف:

• حساسیت شناخته شده (آلرژی) نسبت به تیوتپا یا هر یک از اجزای فرمولاسیون
•  مصرف همزمان با واکسن های زنده یا ضعیف شده

موارد احتیاط و هشدارها:

نگرانی های مربوط به عوارض جانبی:

• سرکوب مغز استخوان: امکان سرکوب مغز استخوان و ایجاد پان سایتوپنی(آنمی، نوتروپنی، ترومبوسایتوپنی)، خطر عفونت، خونریزی: امکان مرگ بر اثر سپتی سمی و خونریزی وجود دارد؛ چک CBC لازم است.
• اثرات CNS: انسفالوپاتی کشنده در بیمارانی که تیوتپا با دوز بالا مصرف کرده اندگزارش شده است. سردرد، بی حسی، عقب ماندگی سایکوموتور، سردرگمی ، فراموشی ، توهم ، خواب آلودگی ، تشنج ، اغما ، رفتار نامناسب و فراموشی نیز گزارش شده است (ممکن است وابسته به دوز باشد). اگر سمیت سیستم عصبی مرکزی شدید یا تهدید کننده حیات باشد، درمان قطع شود. تشنج و خونریزی داخل جمجمه در کودکان گزارش شده است.
• سمیت پوستی: Thiotepa می تواند باعث تغییر رنگ پوست، خارش، تاول و افتادگی پوست شود. بیماران باید 48 ساعت پس از دریافت تیوتپا ، دو بار در روز حمام کنند و روزانه ملحفه ها تعویض شود.
• اثرات گوارشی: ایجاد تهوع و استفراغ با ریسک متوسط، ایجاد موکوزیت، خطر ایجاد سندروم انسداد سینوزوئیدال کبدی (SOS) ( در صورت بروز، درمان حمایتی انجام شود.).
• واکنش های افزایش حساسیت: در صورت بروز آنافیلاکسی یا حساسیت شدید دارو را قطع کنید.
• بدخیمی های ثانویه: Thiotepa  دارو بالقوه سرطان زا ست. سندرم میلو دیسپلاستیک و لوسمی میلوئید حاد (AML) گزارش شده است.

نگرانی های مربوط به بیماری:

• نارسایی کبدی: تیوتپا بصورت کبدی متابولیزه می شود. اختلال متوسط (بیلی روبین> 1.5 تا 3 برابر ULN و هر نوع AST) یا شدید (بیلی روبین> 3 برابر ULN و هر نوع AST) ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی دارو و افزایش سمیت شود. مانیتورینگ بیمار لازم است.
• نارسایی کلیه: در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی با احتیاط مصرف شود. مانیتورینگ بیمار لازم است.

مسائل مربوط به دارو درمانی همزمان:

واکسن ها: تا زمانی که اثرات سرکوب کننده سیستم ایمنی thiotepa  برطرف نشده، از واکسن های ویروسی یا باکتریایی زنده یا ضعیف استفاده نشود.

سایر احتیاطات :

ایمنی مصرف داخل صفاقی ( روش Off-label): زمانی که بصورت تزریق اینتراتکال مصرف شود، زمان آماده سازی نباید همزمان با آماده سازی سایر داروها باشد. در محل جدا نگهداری شده و روی آن برچسب تزریق بصورت اینتراتکال زده شود.

تداخلات دارویی:

X: BCG (Intravesical) ، واکسن ها (زنده)، تاکرولیموس، پیمکرولیموس،کلادریبین، ناتالیزومپ، Upadacitinib

D: لفلونامید، باریسیتینیب، القاکننده های CYP3A4، دفریپرون، اکیناسه، فینگولیمود، نیوولومب، لنووگراستیم، توفاسیتینیب، واکسن ها (غیر فعال) ، پالیفرمین، Lipegfilgrastim ، Roflumilast، Sipuleucel-T

C: دنوزومب، کلوزاپین، کلرامفنیکل، دیپیرون، مزالازین، اکرلی زومب، پیدوتیمود،تراستوزومب، واکسن آبله و Monkeypox ، Tertomotide، Siponimod، Promazine

مصرف در بارداری و شیر دهی:

رده بارداری:D

انجام تست بارداری قبل از شروع دارو وجود دارد. در خانمها در طول درمان و تا 6 ماه پس از مصرف و در آقایان در طول درمان و تا 1 سال پس از مصرف از روش های پیشگیری از بارداری استفاده شود.

شیردهی: مصرف در دوران شیردهی توصیه نشده است. (از ترشح دارو در شیر اطلاعات خاصی در دسترس نیست.)

پارامترهایی که باید مانیتور شود:

CBC، عملکرد کبدی و کلیوی، واکنش های ازدیاد حساسیت، سمیت پوستی و CNS

مکانیسم اثر:

Thiotepa یک عامل الکیله کننده است که باعث ایجاد ارتباط متقابل رشته های DNA شده که منجر به مهار DNA، RNA و سنتز پروتئین می شود.

فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک:

• شروع اثر: تقریبا یک ساعت
• طول اثر: 2 تا 3 ساعت
• اتصال پروتئینی: 10%-20%
• متابولیسم: کبدی، متابولیت فعال TEPA
• فراهمی زیستی: متابولیت فعال دارو 93%
• نیمه عمر دارو: در بزرگسالان: تیوتپا: 1.7 ساعت و متابولیت فعال 4 ساعت. در اطفال: تیوتپا 1.4 ساعت و متابولیت فعال 4.9 ساعت.
• زمان پیک پلاسمایی: متابولیت فعال: 1تا2 ساعت؛ میدودرین: 30 دقیقه
• دفع: کلیوی