یک داروی جدید برای کاهش ریسک حوادث قلبی- عروقی: Muvalaplin

علی‌رغم کاهش بهینه سطح LDL به دنبال استفاده از استاتین‌ها، همچنان بسیاری از بیماران ریسک بالائی برای بروز حوادث قلبی-عروقی دارند. فلذا، به نظر می‌رسد فاکتورهای دیگری به جز LDL در پاتوژنز این بیماری‌ها دست دارند که لازم است شناسایی و کنترل بشوند. شواهد فزاینده نقش علّی لیپوپروتئین(Lp[a]) (a)  را در بیماری‌های قلبی عروقی آترواسکلروتیک و تنگی آئورت نشان می‌دهد.

لیپوپروتئین a از نظر ساختاری مشابه LDL است اما گستره وظایف وسیع‌تری دارد. این مولکول در روند انعقاد خون و شکسته شدن مولکول فیبرین، جابجائی کلسترول و انتقال آن به دیواره عروق نقش دارد. علاوه بر این، اثرات التهابی قوی از این مولکول دیده شده؛ هر جا پلاک یا آسیبی در دیواره عروقی وجود داشته باشد، به طور قطع، میزان Lp (a) در آن‌جا بالاست. افزایش Lp(a) می‌تواند به طور قابل توجهی خطر حمله قلبی، سکته مغزی، باریک شدن دریچه آئورت، بیماری‌های شریان‌های محیطی و تجمع پلاک‌های چربی در رگ‌ها را افزایش دهد. افراد با نژاد آفریقایی و آسیای جنوبی در معرض بالاترین خطر قرار دارند. در حال حاضر هیچ عامل دارویی برای کاهش سطح Lp(a) تایید نشده است. اگرچه ممکن است آفرزیس Lp(a) برای کاهش سطوح Lp(a) در برخی بیماران مورد استفاده قرار گیرد.

در سال‌های اخیرا، روش‌های درمانی متعددی با هدف قرار دادن سنتز کبدی آپولیپوپروتئین a (Apo a) سعی در کاهش سطح خونی این فاکتور و کاهش ریسک حوادث قلبی-عروقی دارند. این روش‌ها که در سطح ژنومی از سنتز  Lp (a)جلوگیری می‌کنند، اغلب به صورت تزریقی انجام می‌شوند و روش‌های بسیار پرهزینه‌ای به حساب می‌آیند. از جمله داروهائی در این زمینه فرموله شده‌اند، می‌توان به Zerlasiran(شرکت Silence Therapeutics)، Lepodisiran (شرکت Eli Lilly)، Olpasiran (شرکت Amgen) و Pelacarsen (شرکت Novartis) اشاره کرد. در حال حاضر، همه این داروها در دست مطالعه هستند و هیچ‌کدام هنوز تاییدیه سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) را دریافت نکرده‌اند. به نظر می‌رسد تولید یک دارو خوراکی که به طور خاص Lp(a)  را کاهش می‌دهد، می‌تواند به جایگزین درمانی با استفاده راحت‌تر و به طور قطع، استفاده فراگیرتر تبدیل شود.

از لحاظ ساختاری، مولکولLp(a)  از طریق پیوند کووالانسی پروتئین apo(a) به پروتئین apo B100 تشکیل می‌شود. این فرآیند شامل اتصال غیرکووالانسی اولیهapo (a) به apo B100 است که به دنبال آن یک پیوند کووالانسی سبب تشکیل باند دی‌سولفیدی بین این دو پروتئین می‌شود. داروی Muvalaplin یک مولکول کوچک است که با ممانعت از تشکیل پیوند غیرکووالانسی بین پروتئین apo a و apo B100، به عنوان یک مهارکننده Lp (a) عمل می‌کند. این دارو، در مطالعات پره‌کلینیکال بسیار خوب عمل کرده و سطح Lp (a) را در گردش خون میمون‌های مورد مطالعه، به طرز چشمگیری کاهش داده است. این دارو اولین داروی خوراکی است که به طور خاص برای کاهش سطح Lp(a) ساخته شده است.

Muvalaplin توسط شرکت داروسازی Eli Lilly فرموله شده و هم‌اکنون در حال بررسی است. محققان در نشست اخیر انجمن قلب آمریکا در شیکاگو گزارش دادند که این دارو سطوح Lp(a) را بر اساس یک آزمایش خون سنتی تا 70 درصد و بر اساس آزمایش اختصاصی‌تری که توسط خود شرکت ایجاد شده بود، تقریباً 86 درصد کاهش داد. شرکت سازنده جهت ارزیابی ایمنی، تحمل‌پذیری، فارماکوکینتیک و اثرات بیومارکر فارماکودینامیک Muvalaplin یک کارآزمایی بالینی طراحی و اجرا کرده است که نتایج آن در شماره آخر ژورنال JAMA به چاپ رسیده است. این کارآزمایی بر روی 233 فرد بالغ انجام شده و سه دوز روزانه Muvalaplin - 10، 60 و 240 میلی‌گرم - را با دارونما مقایسه کرده است. محققان سطوح Lp(a) را با استفاده از یک آزمایش خون سنتی و روش جدید اختراعی شرکت که سطح ذرات دست نخورده Lp(a) در خون را اندازه گیری می‌کند، آزمایش کردند. Muvalaplin در دوز 10 میلی‌گرم Lp(a) را به میزان 47.6 درصد، در دوز 60 میلی‌گرم به میزان 81.7 درصد و در دوز 240 میلی‌گرم به میزان 85.8 درصد کاهش داد. این ارقام با استفاده از تست طراحی شده توسط شرکت سازنده به دست آمده است. سطح Lp (a) به دنبال انجام تست‌های سنتی به ترتیب 40.4 درصد، 70 درصد و 69.8 درصد کاهش داشته است. لازم به ذکر است که در این بررسی عوارض جانبی در هر دو گروه Muvalaplin و دارونما مشابه بود.

اخیرا شرکت انگلیسی Silence Therapeutics هم گزارشاتی در خصوص عملکرد داروی Zerlasiran منتشر کرده است که مقایسه آن با نتایج حاصل از مطالعات روی مولکول Muvalaplin می‌تواند جالب توجه باشد. داروی Zerlasiran از طریق تکنولوژی به نام siRNA[1] بر روی یکی از ژن‌های دخیل در ساخت Lp (a) اثر گذاشته و عملکرد آن را تضعیف می‌کند. مطالعات بالینی انجام شده بر روی 180 بیمار نشان داده که تزریق 300 تا 450 میلی‌گرم Zerlasiran هر 16 یا 24 هفته یک بار می‌تواند بدون ایجاد هیچ عارضه جدی و خطرناکی، سطح Lp (a) را در عرض 36 الی 60 هفته به میزان 80 الی 85 درصد کاهش دهد.

شایان ذکر است که این نتایج هنوز قابل تعمیم به همه جمعیت نیستند و لازم است مطالعات و کارآزمایی‌های بالینی وسیع‌تری انجام شود تا اثرات کاهش Lp (a) در کاهش حملات قلبی و سایر حوادث قلبی-عروقی ناشی از آن تایید بشود. تا آن زمان باید منتظر مقالات و اطلاعات تکمیلی بمانیم. در انتها تصویری از مولکول داروی Muvalaplin قابل مشاهده می‌باشد.

18 نوامبر 2024

منبع: سایت Medscape.com