مدیریت کبد چرب وابسته به اختلالات متابولیک

تعریف و پاتولوژی بیماری

کبد چرب غیرالکلی[1] (NAFLD) که جدیدا با عنوان کبد چرب وابسته به اختلالات متابولیک[2] (MASLD) شناخته می‌شود، شامل طیف وسیعی از اختلالات کبدی است که در بیمارانی که مصرف زیاد الکل ندارند، مشاهده می‌شود. این بیماری یک بیماری مزمن و پیشرونده است که ممکن است بیمار را به سمت سیروز کبدی سوق بدهد.

علائم بیماری از کبد چرب ساده (MASLD) تا استئاتوهپاتیت متابولیک[3] (MASH) متغییر است. در MASLD علائم کبد چرب بدون هیچ علامتی از التهاب در بیمار بروز می‌کند. در MASH التهابات جدی در لوب‌های کبدی و آپوپتوز سلول‌های کبدی مشاهده می‌شود که به فیبروز بافتی و سیروز ختم می‌گردد.

مدیریت بیماران

دستورالعمل کلی برای همه بیماران

• اجتناب از مصرف الکل: مصرف الکل به طور کلی در این بیماران ممنوع است.
• واکسیناسیون: در صورتی که ایمنی سرولوژیک بیمار کافی نباشد، لازم است واکسیناسیون علیه هپاتیت A و هپاتیت B در بیمار انجام شود. علاوه بر این، تمام بیماران مبتلا به اختلالات مزمن کبدی، لازم است واکسن پنوموکوک، واکسن آنفولانزا، دیفتری و دوز یادآور کزاز را تزریق نمایند.
• مدیریت ریسک فاکتورهای بیماری‌های قلبی – عروقی: بیماران مبتلا به MASLD ریسک بیشتری برای بروز عوارض قلبی – عروقی دارند. در بسیاری از بیماران، حداقل یکی دو ریسک فاکتور بیماری‌های قلبی-عروقی مثل اختلالات چربی خون و فشار خون بالا را تجربه می‌کنند. یکی از راهکارهای درمانی در بیماران مبتلا به MASL که به دیابت هم مبتلا هستند، کنترل قند خون است.
• کاهش وزن: برای تمامی بیماران مبتلا به MASLD، کاهش وزن اصلی‌ترین راهکار درمانی به حساب می‌آید؛ چه بیمارانی که اضافه وزن دارند (BMI>25kg/m²) و افرادی که چاق هستند (BMI>30kg/m²). کاهش وزن سبب بهبود تست‌های بیوشیمیایی کبد، بافت‌شناسی کبد، سطوح انسولین خون و به طور کلی ارتقا کیفیت زندگی بیماران مبتلا می‌شود. در قدم اول اصلاح سبک زندگی (تغیر رژیم غذایی و افزایش فعالیت بدنی) در دستور کار بیمار قرار می‌گیرد. اگر پس از 6 ماه، کاهش وزن کافی اتفاق نیفتاد، پزشک گزینه‌های جراحی‌های باریاتریک یا دارودرمانی را مد نظر قرار خواهد داد.
• اقدامات اولیه برای اصلاح سبک زندگی: به طور معمول، به بیمارانی که اضافه وزن دارند یا چاق هستند توصیه می‌شود که با سرعت 0.5 الی 1 کیلوگرم در هفته، 5 تا 7 درصد کاهش وزن داشته باشند. در بیماران مبتلا به MASH یا بیمارانی که مشکوک به ابتلا به MASH هستند، هدف درمان کمی بالاتر است. از این افراد انتظار می‌رود 7 تا 10 درصد وزن خود را کم کنند. در بعضی موارد، ممکن است نیاز باشد بیمار بیش از این مقادیر وزن از دست بدهد. اگر به دنبال کاهش وزن در حدی که بالاتر تعیین شده، سطح آنزیم آلانین آمینوترنسفراز (ALT) به حد نرمال نرسید (خانم‌ها کمتر از 20 و آقایان کمتر از 30)، بیمار باید باز هم وزن خود را پایین‌تر بیاورد. لازم به ذکر است که به دنبال 5 درصد کاهش وزن، وضعیت تجمع چربی در بافت کبد بهبود پیدا می‌کند. با 7 درصد کاهش وزن، شدت التهاب در بافت کبدی کاهش یافته و درجه (Grade) بیماری کاهش پیدا می‌کند.

 

• جراحی باریاتریک: در صورتی 6 ماه پس از آغاز تغییرات سبک زندگی، بیمار نتواند به اندازه مورد نظر وزن کم کند، بهتر است جراحی‌های باریاتریک یا جراحی‌های لاغری برای بیمار در نظر گرفته شود به خصوص در بیماران مبتلا به MASH یا فیبروز بافتی. به دنبال انجام جراحی‌های باریاتریک، عمده بیماران تغییرات قابل توجهی در وضعیت هیستولوژیک خود تجربه خواهند کرد. البته در تعدادی از بیماران، به دنبال انجام این جراحی‌ها، فیبروز ریه بدتر شده است.

 

• دارودرمانی: یک راهکار دیگر برای بیمارانی که از طریق ورزش و رژیم غذایی به کاهش وزن مطلوب نرسیده‌اند، استفاده از داروهای کمک‌کننده به کاهش وزن است. هر چند پزشکان مختلف در این خصوص توافق نظر ندارند و همگی موافق تجویز داروهای لاغری نیستند. یکی از بهترین گزینه‌های دارویی برای افرادی که MASH آن‌ها بعد از انجام تست بیوپسی تایید شده است و درجه فیبروز کبدی آن‌ها F2 یا بالاتر است، آگونیست‌های GLP1 هستند. هر چند آگونیست‌های GLP1 برای این اندیکاسیون Off label هستند. دوز این داروها (سماگلوتاید و لیراگلوتاید) در بیماران مبتلا به MASH همان دوزی است که سایر بیماران مبتلا به چاقی استفاده می‌کنند. به طور معمول، دارو با دوز کم شروع شده و کم کم دوز افزایش پیدا می‌کند تا هدف 7 الی 10 درصد کاهش وزن برای بیمار محقق بشود. لازم به ذکر است که رعایت رژیم غذایی و انجام فعالیت‌های ورزشی در این بیماران باید ادامه داده شود.

درمان دارویی مبتنی بر شواهد کبد چرب

داروهای زیادی با مکانیسم‌های مختلف برای درمان کبد چرب پیشنهاد شده‌اند و به طور گسترده مورد استفاده قرار می‌گیرند. البته این داروها برای همه بیماران توصیه نمی‌شود. به طور معمول، افرادی که با اصلاح سبک زندگی نتیجه کافی نمی‌گیرند، ممکن است نیاز به دارودرمانی داشته باشند. البته شروع درمانی منوط به این است که آزمایشات بیوپسی ابتلا به MASH را تایید کرده باشد یا بیمار دچار فیبروز با گرید F2 یا بیشتر باشد. در انتخاب دارو، بیماری‌های زمینه‌ای فرد بالاخص ابتلا به دیابت نقش بسزایی دارد.

بیماران مبتلا به MASH که دیابت ندارند: در این بیماران، استفاده از 800 واحد بین‌المللی ویتامین E می‌تواند کمک‌کننده باشد. ویتامین E به کاهش التهاب و تجمع ویتامین E در کبد کمک می‌کند. در برخی مطالعات، مصرف ویتامین E با کاهش سطح ALT همراه بوده است. البته لازم به ذکر است که استفاده از دوز بالای ویتامین E در همه بیماران منطقی نیست و مزایا و معایب این روش درمان باید برای هر بیمار سنجیده شود. بعضی از پژوهش‌ها، حاکی از آن است که مصرف دوزهای بالای ویتامین E (بیشتر از 400 واحد بین‌المللی در روز) با افزایش مرگ‌ومیر همراه بوده است.

در مطالعاتی که اثر ویتامین E روی کبد چرب را بررسی می‌کردند، عمدتا بیماران مبتلا به دیابت یا بیمارانی که دچار سیروز کبدی شده‌‎اند، وارد نشدند. فلذا، تجویز ویتامین E در این دسته بیماران توصیه نمی‌شود.

آقایانی که سابقه ابتلا به سرطان پروستات داشته‌اند یا سابقه خانوادگی مثبت سرطان پروستات دارند، مجاز به استفاده از ویتامین E  نیستند. تا مدت‌ها تصور می‌شود که ویتامین E به دلیل اثرات آنتی‌اکسیدانی می‌تواند در کاهش ریسک ابتلا به سرطان پروستات موثر باشد. مطالعات فراوانی در این زمینه انجام شد که برآیند آن‌ها نشان داد ویتامین E تاثیر ویژه‌ای در کاهش ریسک سرطان پروستات ندارد. شایان ذکر است که یکی از کارآزمایی‌هایی بالینی که در این رابطه انجام شد، نتیجه جالب توجهی داشت. مطالعه SELECT[4] در سال 2001 آغاز شد. در این مطالعه 35،355 آقای سالم بالای 50 سال مورد بررسی قرار گرفتند. در این بررسی، گروهی از آقایان روزانه 400 واحد ویتامین E، گروه دیگری روزانه 200 میکروگرم سلنیوم و گروه سوم هر دو مکمل و گروه آخر پلاسبو را دریافت کردند. 5.5 سال پس از شروع مطالعه، مشخص شد که استفاده از این مکمل‌ها در پیشگیری از ابتلا به سرطان پروستات تاثیری ندارد. نکته جالب توجه اینجاست که 1.5 سال بعد از پایان مطالعه و قطع مکمل‎ها، ریسک ابتلا به سرطان پروستات در آقایانی که ویتامین E دریافت کرده بودند، نسبت به سایر افراد مورد مطالعه 17 درصد بالاتر بود. تا امروز، محققان به یک نتیجه واحد در خصوص اثرات ویتامین E، در رابطه با پیشگیری یا القا سرطان نرسیده‌اند. بنابراین، اکثر پزشکان توصیه می‌کنند آقایانی که سابقه ابتلا به سرطان پروستات داشته‌اند یا سابقه ابتلا به این بیماری در خانواده درجه 1 آن‌ها وجود داشته، از مصرف ویتامین E خودداری کنند.

بیماران مبتلا به MASH و دیابت: برای بیماران مبتلا به دیابت، ابتلا به MASH می‌تواند در انتخاب دارویی پایین‌آورنده قند خون او تاثیرگذار باشد. خط اول درمان برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، متفورمین است اما روی بافت کبد تاثیر مثبتی ایجاد نمی‌کند. در این موارد، پیوگلیتازون و آگونیست‌های GLp-1 گزینه‌های جایگزین به حساب می‌روند.

در بیماران با دیابت ملیتوس MASH، پیوگلیتازون فیبروز، التهاب و همچنین استئاتوز ناشی از این بیماری بهبود پیدا می‌کند. به نظر می‌رسد استفاده از آگونیست‌های GLP1 هم می‌تواند در بیماران مبتلا به MASH کمک‌کننده باشد. مقایسه مزایا و عوارض این داروها در مبتلایان از اهمیت بالائی برخوردار است. به عنوان مثال، پیوگلیتازون بیماران را در معرض افزایش وزن، شکستگی و نارسائی قلبی قرار می‌دهد.

داروهائی که اثربخشی ثابت‌شده‌ای ندارند:

• آتورواستاتین: مطالعات اولیه که روی این دارو انجام شد، نشان داد که مصرف دارو با کاهش سطح آنزیم‌های آمینوترانسفراز در بیماران مبتلا به MASLD همراه بوده است. در مطالعات جامع‌تر، به خصوص مطالعاتی که بیمار را برای چندین سال پیگیری و پایش کردند، از نظر میزان ابتلا به MASLD تفاوت فاحشی بین گروه مصرف‌کننده آتورواستاتین و گروه دارونما مشاهده نشد. یکی دیگر از دلایلی که نمی‌توان آتورواستاتین را به عنوان درمان کبد چرب در نظر گرفت، این است که معمولا در پژوهش‌های انجام شده، این ماده داروئی در کنار ویتامین C و ویتامین E (درمان تاییدشده این بیماری) تجویز شده است. علاوه‌براین، در بسیاری از این مطالعات، ابتلا به دیابت و سطوح بالای آمینوترانسفراز از جمله معیارهای خروج از مطالعه بوده‌اند.
• امگا3: برخی مطالعات ادعا کرده‌اند که استفاده از فرآورده‌های حاوی امگا3 می‌تواند به بهبود MASLD کمک کند. در بسیاری از این مطالعات، امگا3 میزان تجمع چربی در بافت کبدی را کاهش داده، آنزیم آسپارتات آمینوگلیکوزید (AST) و در بعضی موارد آنزیم آلانین آمینوترانسفراز (ALT) پایین آورده بشود. در متاآنالیزهایی که داده‌های مطالعات موثق‌تر به ویژه کارآزمایی‌های بالینی مورد بررسی قرار گرفت، نشان داده شد که استفاده از امگا3 صرفا می‌تواند میزان تجمع چربی در کبد را کاهش داده و روی سطوح آنزیم‌های کبدی تاثیری ندارد.
• آسپیرین: پژوهش‌های محدودی در خصوص اثرات مثبت مصرف روزانه آسپیرین بر روی بیماران MASLD منتشر شده است. در سال 2019، یک مطالعه کوهورت آینده‌نگر بر روی 316 بیمار بالغ با تشخیص NAFLD انجام شده است. این بیماران برای 9 سال تحت پایش بودند. نتایج تجمعی پایش‌های این بیماران که هر 3 تا 12 ماه تکرار می‌شد، نشان داد که استفاده هر روزه از 80 میلی‌گرم آسپیرین، وضعیت هیستولوژیک کبد را بهبود داده و ریسک پیشروی بیماری به سمت فیبروز را کم می‌کند. در یک مطالعه دیگر که بر روی بیماران مبتلا به کبد چرب غیر فیبروتیک انجام شده بود، همین نتایج تکرار شد. اما لازم است که مطالعات بیشتر روی جمعیت گسترده‌تری انجام شود که اثرات هپاتوپروتکتیو (اثرات محافظتی از کبد) آسپیرین را تایید کند.
• روغن زیتون: برخی از پژوهشگران طب سنتی معتقدند که روغن زیتون به یک روغن گیاهی با اسیدچرب‌های غیراشباع می‌تواند در کبد ذخیر شده و متابولیسم چربی، قند و سایر چرخه‌های متابولیک را کنترل کند. هنوز هیچ مطالعه بالینی این ادعا را تایید نکرده است.

منبع: Uptodate و سایت ODS