عوارض استاتین‌ها و نحوه مدیریت آن‌ها

دکتر خیراله غلامی، دکتر عفت داودی منفرد

 

مقدمه

استاتین ها مهارکننده های آنزیم Hydroxy-methyl-glutaryl-coenzyme-A یا HMG-CoA هستند که در زمان خود انقلابی در درمان  هایپرکلسترولمی، کاهش ریسک آترواسکلروز و بیماری های قلبی عروقی محسوب می شدند. در حال حاضر شش دارو از این دسته دارویی در بازار دارویی دنیا موجود می باشد که شامل atorvastatin،  rosuvastatin، simvastatin، pravastatin، fluvastatin و pitavastatin می باشد. داروی pitavstatin بیشتر در بازار دارویی آسیا وجود دارد و مطالعات آن هم بیشتر مرتبط با کشورهای آسیایی است.

مکانیسم این داروها در مهار آنزیم HMG-CoA می تواند به کاهش LDL-C (20-50 درصد)، کاهش TG (10-20%) و افزایش HDL-C (5-10%) منجر شود. علاوه بر اثرات مفید در پروفایل لیپیدی، اثرات مثبت قلبی عروقی این داروها نیز در مطالعات بزرگ به اثبات رسیده است. کاهش مرگ ومیر ناشی از حوادث قلبی عروقی، کاهش مرگ ومیر ناشی از سکته های مغزی و کاهش مورتالیتی به طور کلی از جمله اثرات مثبت این داروها ست که آن ها را به پایه ای در درمان بیماری های مرتبط با آترواسکلروز تبدیل کرده است. با توجه به استفاده گسترده ار این داروها مدت زمان استفاده از آن ها که معمولا تا آخر عمر ادامه دارد، دانستن عوارض این داروها و نحوه مدیریت آن ها می تواند تاثیر بسزایی در پذیرش بهتر بیماران نسبت به استاتین ها داشته باشد. هدف این مقاله بیان عوارض این دسته دارویی و نحوه مدیریت آن ها به شکل صحیح است.

 

عوارض اسکلتی-عضلانی

این عارضه در برابر دیگر عوارض استاتین ها بیشتر از همه به آن پرداخته شده است. تمامی استاتین ها می توانند موجب عوارض اسکلتی عضلانی شوند. این عوارض طیف تظاهرات مختلفی دارند و از خفیف (درد مختصر) تا شدید (تخریب عضلات) می توانند بروز پیدا کنند.

پاتوژنز این عارضه به درستی شناخته نشده است. یکی از مکانیسم هایی که مطرح شده است، کمبود کوآنزیم Q10 یا اوببی کینون  است که می تواند منجر به سمیت عضلانی این ترکیبات شود. این ماده در تامین انرژی سلولی سلولهای عضلانی دخیل است. یک مطالعه نشان داده است که مصرف طولانی مدت سیمواستاتین می تواند باعث کاهش محتوای کوآنزیم Q10 عضلات و کاهش میزان ظرفیت فسفریلاسیون اکسیداتیو میتوکندری در این سلول ها شود.

 میزان بروز این عوارض بیشتر به شکل میالژی (درد خفیف عضلات) و کمتر به صورت میوزیت (درد به همراه افزایش Creatinine Phospho Kinase یا CPK) بروز می کند. عارضه رابدومیولیز (تخریب عضلات و افزایش CPK تا ده برابر و نارسایی کلیه به دنبال آن) نیز از عوارض بسیار نادر این داروست. در مطالعات مختلف میزان رخداد این عوارض متفاوت ذکر شده است و میزان آن بین 0.1 -10% است که عدد 9.4% برای عارضه میالژی و عدد 0.02% برای عارضه رابدومیولیز ذکر شده است[i]. همچنین میزان بروز رابدومیولیز در بیماران دریافت کننده دوز بالای استاتین ها در مقایسه با دوز پایین بیشتر بوده است[ii] . رابدومیولیز بدترین عارضه ای است که با افزایش CPK و اختلال کلیوی به صورت افزایش کراتینین شناخته می شود. کراتین کیناز ریلیز شده از عضلات به کراتین تبدیل می شود و می تواند به صورت کاذب عدد کراتینین سرم را بالا ببرد، بدون اینکه نشانگر افت عملکرد کلیه باشد. این عارضه معمولا با افزایش بیش از ده برابر CPK همراه است که بیش از U/L 2000  می شود. اما این تنها شاخص لازم برای تشخیص رابدومیولیز نیست. چرا که اثر آسیب عضلات و  میوگلوبینوری روی عملکرد کلیه به وضعیت هیدراسیون فرد و شرایط کلی سلامت وی بستگی دارد. میزان رخداد رابدومیلویز 2 در هر 10000 بیمار/سال است.

تمامی مطالعات دال بر این بوده است که میزان بروز عوارض شدید اسکلتی عضلانی با این داروها بسیار کم است و بنابراین فواید استفاده از این دسته دارویی بسیار فراتر از ریسک عوارض عضلانی اسکلتی آن هاست. بخصوص با توصیه هایی که در حال حاضر از سمت نهادهای مختلف بین المللی وجود دارد، حتی در صورت بروز هم می توان به سرعت آن را تشخیص داده و کنترل نمود. به علت طیف وسیع این عوارض این نهادها هر کدام به صورت جداگانه به توصیف دقیق این عارضه پرداخته اند. توصیف این عوارض نشان می دهد که بروز آن ها با کراتین کیناز نرمال همراه است و علایم عضلانی به همراه CPK نرمال شایعترین تابلوی بالینی عوارض استاتین ها است. معمولا این عوارض با همه استاتین ها دیده می شود، ولی ممکن است برخی بیماران یک استاتین را بهتر از دیگری تحمل کنند.

اگرچه ممکن است این عارضه با افزایش CPK همراه باشد، این شاخص آزمایشگاهی به فاکتورهای متفاوتی در افراد مختلف بستگی دارد و حتی در بعضی ها ممکن است بیس لاین آن ها بالا باشد. همین موضوع ضرورت اندازه گیری این آنزیم قبل از شروع درمان را مشخص می کند. همچنین ورزش ها، بخصوص ورزش هایی که بیشتر اندام ها را (بخصوص در انقباض و کشش همزمان عضلات) درگیر می کند می تواند حتی تا حد 3000 هم این آنزیم را بالا ببرد  و تا حدود 4 روز بعد از ورزش های سنگین هم می تواند این عدد بالا باقی بماند. این افزایش CPK در اثر ورزش با مصرف استاتین ها تشدید می شود. بنابراین در مورد تفسیر میزان افزایش CPK باید دقت کافی به کار گرفته شد.

 

ریسک فاکتورهای عوارض اسکلتی عضلانی

ویژگی های استاتین ها- احتمال ایجاد آسیب عضلانی در مورد استاتین های مختلف متفاوت است. به طور کلی میوزیت کمتر از 0.5 درصد رخ می دهد و معمولا میزان رخداد آن با افزایش دوز افزایش می یابد. ریسک میوپاتی با فلواستاین از همه کمتر است. همچنین پراواستاتین هم به نظر می رسد ریسک خیلی کمی برای ایجاد عوارض اسکلتی عضلانی داشته باشد. پراواستاتین در یک مطالعه 112000 نفری اثبات شد که هیچ گونه میوزیت یا رابدومیولیز با آن اثبات نشد. سیمواستاتین و لواستاتین از این لحاظ توکسیسیتی بیشتری می توانند ایجاد کنند. به نظر می آید که استاتین های هیدروفیل احتمال سمیت کمتری داشته باشند مانند رزواستاتین و پراواستاتین.  این دو استاتین چون هیدروفیل هم هستند توسط CYP3A4 هم متابولیزه نمی شوند. البته دوزهای بالاتر رزواستاتین همچنان ریسک بروز توکسیسیتی را در پی دارد. پراواستاتین فلواستاتین و پیتاواستاتین علاوه بر سمیت کمتر از نظر اسکلتی عضلانی، تداخلات دارویی کمتری هم دارند.

مشکل عضلانی قبلی- این عارضه در افرادی که قبل از شروع استاتین یک مشکل زمینه ای عضلانی مانند ALS یا مشکلات شبه ALS داشته اند، بیشتر رخ می دهد. جالب است که در مورد ALS کلسترول اثر حفاظتی دارد و دیس لیپیدمی به افزایش survival بیماران کمک می کند. به نظر می رسد که یک پاسخ سلول در برابر استرس اکسیداتیو، سنتز کلسترول و افزایش در دسترس بودن استرول هاست. در برخی افراد دیگر شروع مصرف استاتین می تواند محرک شروع زمینه ژنتیکی بیماریشان باشد، به همین دلیل بعد از قطع دارو هم ممکن است علایم ادامه پیدا کند. بیماریهای ژنتیکی عضلانی مختلفی همچون میاستنی گراویس، کمبود اسید مالتاز و... با این عارضه مرتبط هست.

بیماری های دیگر- افزایش حساسیت به عارضه میوپاتی ناشی از استاتین ها دربیماران با هایپوتیروئیدی، کمبود ویتامین D،  نارسایی کلیوی و مشکل انسدادی کبدی مشاهده شده است. در کیس ریپورتهای گزارش شده افرادی که هایپوتیرویید بوده اند، برخی بلافاصله بعد از قطع دارو و حتی قبل از شروع هورمونهای تیروییدی و برخی با نرمال شدن هورمونهای تیروییدی، عارضه میوپاتی شان اصلاح شده است.

زمینه ژنتیکی افراد- وجود بعضی زمینه های ژنتیکی مثل ژن SLCO2B1 می تواند بیمار را مستعد ابتلا به این عارضه دارویی کند. برخی از نژادها (مثل نژادهای چینی) بیشتر مستعد رخداد این عارضه هستند.

مصرف داروهای دیگر-مصرف داروهای مهارکننده CYP3A4 و فیبرات ها احتمال بروز این عارضه را بیشتر می کند. در کنار این ها داروهایی مثل سیکلوسپورین، گلوکوکورتیکویید، داپتومایسین و زیدوودین نیز می توانند احتمال بروز این عارضه را بیشتر کنند. مهارکننده های کانال کلسیم مانند آملودیپین، وراپامیل و دیلتیازم و فیبرات ها و نیاسین می توانند ریسک بروز این عارضه را بیشتر کنند. با توجه به تداخل فیبرات ها توصیه می شود که در صورت لزوم به تجویز فیبرات، داروی پراواستاتین و فلواستاتین تجویز شود و در صورت نبود این دو دارو، از فنوفیبرات استفاده شود.   سیمواستاتین و لواستاتین که متابولیت CYP3A4 هستند و به درجه کمتر آتورواستاتین می تواند باعث سمیت شود در صورتی که این داروها همزمان با داروهای مهار کننده این آنزیم ها استفاده شود. فلواستاتین وابسته به CYP2C9 است و رزواستاتین و پیتاواستاتین و پراواستاتین متابولیسمشان کاملا مستقل از CYP450 می باشد.

در مورد سیکلوسپورین قضیه کمی متفاوت است، چون این دارو هم مهارکننده CYP3A4 و CYP2C9 و همچنین مهارکننده پمپ افلاکس OATP در کبد است که برداشت کبدی این داروها را تسهیل می کند، بنابراین می تواند با سطح پلاسمایی رزواستاتین، فلواستاتین  (تا دو برابر) و پیتاواستاتین (تا سه و حتی ده برابر)  تداخل داشته باشد. فلواستاتین تا دوز حداکثر 40 میلی گرم می تواند با سیکلوسپورین مصرف شود.  رزواستاتین و پیتاواستاتین با این دارو کنترااندیکه هستند و یا دوزشان باید محدود شود. در مورد کلشی سین بخصوص افرادی که نارسایی کلیوی دارند این عارضه بیشتر مشاهده شده است و البته مکانیسم های متفاوتی برای آن ذکر شده است. در مورد نیاسین در مطالعات اولیه خیلی در مورد این تداخل صحبت شد اما بعدها در کلینیکال ترایال ها مشاهده نشد. اما دریک ترایال خیلی بزرگ با سیمواستاتین این تداخل بخصوص در جمعیت های چینی به صورت قابل توجهی مشاهده شد.

قبلا گفته می شد که این عارضه می تواند روی تحمل بیماران نسبت به ورزش تاثیر داشته باشد که  این هم مشخص نشد و گفته شد که مصرف استاتین ها روی تحمل به ورزش های ایروبیک تاثیر بخصوصی نداشته است.

 

علایم بالینی عوارض اسکلتی عضلانی

علایم چنانچه گفته شد می تواند از یک درد و احساس ناراحتی در عضله تا رابدومیولیز متغیر باشد. این درگیری عضلات بیشتر به صورت قرینه و پروگزیمال اندام ها را درگیر می کند. گاهی اوقات ممکن است به صورت تندرنس بروز کند. همچنین بیمار ممکن است آن را به صورت عدم توانایی از بلند شدن از صندلی یا بالا رفتن از پله یا خستگی مفرط توصیف کند. در بیشتر بیمارانی که آتورواستاتین و سیمواستاتین دریافت می کرده اند، حتی در صورت نبود علایم، بیوپسی عضلات نشان دهنده درگیری عضله  بوده است.

 

زمان بندی علایم عوارض اسکلتی عضلانی

در بیشتر اوقات علایم ظرف چند هفته تا چندماه از شروع دارو شروع شده است، اما در هر صورت ممکن است در هر زمانی از درمان رخ دهد. در یک مطالعه مروری از 44 مطالعه میانگین حدودی شروع علایم 6.3 ماه ذکر شده است و میانگین بهبود علایم بعد از قطع دارو 2.3 ماه بوده است. پس از قطع  دارو معمولا ظرف چند هفته علایم بهبود پیدا می کند در صورتی که علایم بعد از این بازه هم ادامه پیدا کرد باید علل دیگر ایجاد درد عضلات بررسی شود.

با وجود اینکه آنزیم CPK در زمینه عارضه عضلانی این داروها می تواند بالا برود اما مانیتور کردن روتین آن توصیه نمی شود و فقط به صورت بیس لاین توصیه به اندازه گیری آن می شود.

 

مدیریت عوارض اسکلتی عضلانی و پیشگیری از آن

نحوه مدیریت این عارضه دارویی به این شکل است که بیمار باید از لحاظ علل دیگر درگیری عضلات بررسی شود. هیپوتیروئیدیسم نارسایی کلیوی و مشکلات کبدی بایستی بررسی گردد. سطح ویتامین D3 بیمار باید بررسی گردد و در صورت کمبود، اصلاح گردد. همچنین تغییر به استاتین های با عارضه کمتر مانند فلواستاتین و پراواستاتین می تواند مفید باشد. در برخی موارد ممکن است نیاز باشد که دارو به صورت یک روز در میان مصرف شود. یکی از اقدامات مهم در جهت کنترل این عارضه بررسی دقیق داروهای بیمار و تداخل آن ها و در صورت امکان حذف داروها تداخل کننده است.

اگرچه یکی از مکانیسم های مهم این داروها در ایجاد این عارضه دارویی کمبود کوآنزیم Q10 است، اما مصرف این مکمل در مطالعات کوچک نشان داده است که در درمان یا پیشگیری از این عارضه موثر بوده است. اما در متا آنالیزهای انجام شده این مساله به اثبات نرسید. همچنین مصرف گیاه red yeast rice به جای استاتین ها در حال حاضر به علت کمبود مطالعات مناسب توصیه نمی شود.

پیشگیری از این عارضه می تواند با انتخاب مناسب استاتین در افراد دارای ریسک فاکتور و همچنین اصلاح ریسک فاکتورها ماننو هایپوتیروئیدیسم و کمبود ویتامین D صورت پذیرد. همچنین انتخاب د اروهایی که تداخل کمتری داشته باشند، برای مثال در صورتی که بیمار قرار است فیبرات استفاده کند، بهتر است از فنوفیبرات استفاده کند و جم فیبروزیل تنها در کنار فلواستاتین و پراواستاتین می تواند استفاده شود. در مورد نیاسین بخصوص با توجه به مطالعات چینی توصیه می شود سیمواستاتین در کنار نیاسین استفاده نشود. در صورتی که لزومی به استفاده از داروی تداخل کنندئه باشد بهتر است دوز دارو محدود شود، برای مثال در صورت لزوم مصرف آملودیپین در کنار سیمواستاتین، بهتر است دوز سیمواستاتین از 20 میلی گرم روزانه بالاتر نرود.

 

عوارض کبدی

شیوع این عارضه بین 0.5 تا 3% گزارش شده است و الگوی آن بالابودن دائمی آمینوترانسفرازهای کبدی است که معمولا در سه ماهه اول درمان رخ می دهد. موارد نادری از آسیبهای کبدی (به صورت نارسایی کبدی کلستاتیک هپاتوسلولار و اتوایمیون) گزارش شده است. ولی در هر حال به نظر می رسد شیوع آسیب کبدی با این داروها تفاوت چندانی نسبت به عموم جامعه ندارد. یک مطالعه نشان داد شیوع این عارضه با فلواستاتین بیشتر بوده است. با این وجود در مورد این داروها مانیتور کردن روتین آنزیم های کبدی توصیه نمی شود. در صورتی که آنزیمها روی درمان با استاتین در در نوبت بالای 3 برابر نرمال بود، بایستی دارو قطع شود.

در مورد شروع استاتین ها در بیمارانی که مشکلات مختلف کبدی دارند، توصیه واحدی وجود ندارد. به نظر می رسد در اکثر بیماران با کبدچرب غیر الکلی مصرف استاتین ها ایمن است. همچنین در  بیماری های کبدی مانند هپاتیت C و سیروز که روند ثابت و استیبلی داشته باشد مصرف داروها توصیه می شود. ولی در سیروز یا نارسایی کبدی حاد یا جبران نشده باید مصرف دارو به تعویق افتد. در مورد اینکه در مشکلات مختلف چندبرابر بودن آنزیم می تواند کنترااندیکاسیون مطلق مصرف داروها در نظر گرفته شود، توصیه واحدی وجود ندارد.

 

نارسایی کلیوی

به نظر می رسد که استاتین می تواند باعث ایجاد پروتئینوری از طریق مهار بازجذب پروتئین ها شود. در هر صورت به نظر می رسد که این عارضه ملایم باشد. چند مورد نارسایی کلیوی با رزواستاتین 80 میلی گرم در مطالعات مشاهده شده که البته اینکه قطعا این عارضه مربوط به استاتین باشد قطعی نیست. یک مطالعه بین مصرف استاتین و وقوع AKI در 120 روز اول درمان رابطه معنی داری پیدا کرد که البته این در آنالیز بعدی اثبات نشد.

 

عوارض رفتاری و شناختی

برخی مطالعات موردی نشان دادند که aggressiveness و irritability ممکن است با این داروها رخ دهد. اگرچه معلوم نیست که استاتین ها باعث ایجاد این عوارض شده باشند، ولی احتمال این هم وجود دارد که عوارض اینچنینی در کلینیکال ترایالها مورد بی توجهی قرار گیرد.. همچنین یک مطالعه کوهورت ارتباط مصرف استاتین ها قبل از جراحی و بروز دلیریوم بعد از جراحی را نشان داده است.

اگرچه مطالعات آنالیز عوارض استاتین نشان دهنده بروز کاهش حافظه با این داروها نبوده است، اما میزان بروز این عارضه در مطالعات موردی در مقایسه استاتین های هیدروفیل و لیپوفیل در لیپوفیل ها (سیمواستاتین و آتورواستاتین)به نسبت بالاتری رخ می دهد. در دو مطالعه مروری ارتباط استاتین ها با کاهش حافظه و توانایی های شناختی مشخص نشد. در کل به نظر می رسد تعداد بسیار نادری از بیماران با این عارضه مواجه شوند و در صورت بروز هم تغییر استاتین به نظر می رسد روال منطقی باشد. برخلاف مطالعات گفته شده برخی مطالعات نشان داده است که این داروها حتی در بهبود آلزایمر نقش مثبت داشته اند.

 

دیابت

ریسک افزایش بروز دیابت در بیمارانی که دوزهای بلای استاتین استفاده می کنند، نسبت به افرادی که دوزهای متوسط استفاده کرده اند، بیشتر بوده است. اما به هز حال به نظر می رسد که آنقدر عوارض قلبی عروق یمثبت این داروها زیاد است که به خاطر این زیسک کم نمی توان از این اثرات مثبت صرفنظر کرد. به نظر می رسد استاتین ها می توانند در متابولیسم گلوکز دخالت کنند و از این طریق باعث اختلال در کنترل قند خون در بیماران دیابتی و ایجاد دیابت در بیماران غیر دیابتی شود.

. اکثر مطالعات مروری و مشاهده ای در این مورد نشان داده اند که ریسک بروز این عارضه در دوزهای بالاتر نسبت به دوزهای متوسط بیشتر است و تفاوتی بین داروهای لیپوفیل و هیدروفیل پیدا نکردند. متاآنالیز منتشر شده در سال 2015 در این مورد نشان داد که زمینه ژنتیکی فعالیت کاهش یافته آنزیم HMG-CoA reductase می تواند باعث بروز ریسک بیشتر دیابت شود. مطالعه آنالیزی منتشر شده در سال 2016 نشان داد که ریسک بروز این عارضه 50-100 مورد در هر 10000 بیمار دریافت کننده استاتین است.

 

عوارض دیگر

در مورد ارتباط استاتین ها با سرطان، کاتاراکت، لوپوس، نوروپاتی، سنتز آندروژن و پاسخ ایمنی اطلاعات کاملی در دسترس نیست و مطالعات ضد ونقیض می باشد.