مروری بر مدیریت دارودرمانی با کورتیکواستروئیدها

مقدمه

گلوکوکورتیکوییدهای طبیعی و صناعی، در اختلالات هورمونی و غیر هورمونی مورد استفاده قرار می‌گیرند. در اندیکاسیون‌های هورمونی، گلوکوکورتیکوییدها به منظور تأیید تشخیص و ارزیابی علت سندرم کوشینگ و درمان نارسایی و هایپرپلازی مادرزادی آدرنال استفاده می‌شوند. دوزهای فارماکولوژیک گلوکوکورتیکویید‌ها برای درمان بیماران با اختلالات التهابی، آلرژیکی و ایمونولوژیکی نیز استفاده می‌شوند.

درمان مزمن با کورتیکواستروئید‌ها عوارض جانبی زیادی دارد که گستره آن از سرکوب محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال و سندرم کوشینگ تا عفونت و تغییر در وضعیت هوشیاری بیمار متغیر است.

در این مقاله عوامل تاثیرگذار بر اثرات درمانی و عوارض کورتیکواستروئید‌ها، مرور خواهد شد.

جدول 1. مقایسه اثرات کورتیکواستروئیدهای سیستمیک
طول اثر (ساعت)	فعالیت ضد التهابی به نسبت هیدروکورتیزون	دوزهای معادل (میلی گرم)	گلوکوکورتیکوییدها
کوتاه اثر
8 تا 12	1	20	هیدروکورتیزون
8 تا 12	8	25	کورتیزون استات
طول اثر متوسط
12 تا 36	4	5	پردنیزون
12 تا 36	4	5	پردنیزولون
12 تا 36	5	4	متیل پردنیزولون
12 تا 36	5	4	تریامسینولون
طولانی اثر
36 تا 72	30	75/0	دگزامتازون
36 تا 72	30	6/0	بتامتازون
			مینرالوکورتیکوییدها
12 تا 36	برای اثرات ضدالتهابی استفاده نمی‌شود.	دوز معمول فلودروکورتیزون جهت اثرات مینرالوکورتیکوییدی آن یک تا دو دهم میلی گرم است.	فلودروکورتیزون

 

معیارهای شروع درمان با کورتیکواستروئیدها

درمان حاد، فوریت های پزشکی

دوزهای بالای کورتیکواستروئید‌ها ممکن است به مدت چند روز در فوریت های پزشکی تجویز شود، البته نباید این دوره تجویز طولانی باشد و در صورت نیاز به ادامه درمان باید درمان‌های دیگر جایگزین شود. مثلاً در شرایط شوک سپتیک، مننژیت و آنافیلاکسی ممکن است کورتیکواستروئید تجویز شود.

تجویز طولانی مدت کورتیکواستروئیدها

در شرایط کمتر اضطراری باید دقت بیشتری برای تجویز در نظر گرفته شود و تنظیم دوز، دفعات تجویز و روش تجویز با دقت در نظر گرفته شود. شاخص‌های بیماری برای دستیابی به اثربخشی درمانی مانیتور شود. تجویز مداوم کورتیکواستروئیدها همراه با ریسک عوارض جانبی متعدد است، به طور مثال پردنیزولون با دوز 5 میلی گرم در روز می‌تواند منجر به کاهش دانسیته استخوانی شود.

در جدول شماره 2 معیارهای شروع درمان با کورتیکواستروئیدها ذکر شده است.

جدول 2. معیارهای شروع درمان با کورتیکواستروئیدها

درمان با کورتیکواستروئیدها تنها در صورتی که شواهد عینی از اثرات درمانی آن‌ها وجود داشته باشد، شروع شود.

تنها پس از شکست درمان‌های اختصاصی دیگر تجویز شوند.

به منظور یک هدف درمانی مشخص تجویز شوند.

پاسخ دهی مورد ارزیابی قرار گیرد.

دوز مناسب از کورتیکواستروئیدها و طول مدت مشخص برای رسیدن به پاسخ درمانی مطلوب در نظر گرفته شود.

بیش از مدت زمان لازم برای پاسخدهی تجویز نشوند.

در صورتی که اهداف درمانی خاص در مدت زمان معین حاصل نشد، در صورت بروز عوارض جدی و یا بعد از دستیابی به اثرات درمانی مورد انتظار کاهش دوز تدریجی و یا قطع در نظر گرفته شود.

استفاده از معیار های عینی پاسخ اهمیت ویژه ای دارد. علاوه بر اثرات بالقوه پلاسبو هر دارو، مصرف کورتیکواستروئیدها باعث می شود بیمار احساس بهتری داشته باشد. بنابراین بهبود ذهنی معیار مناسبی برای ارزیابی پاسخ نیست. اسپیرومتری در آسم، غلظت آمینو- ترانسفرازهای سرم در هپاتیت‌های خودایمنی و شرایط مشخص در سایر بیماری‌ها باید به منظور ارزیابی پاسخ درمانی در نظر گرفته شود.

 

روش تجویز

دوز و روش تجویز بسته به اختلالی که دارو به این منظور تجویز شده در نظر گرفته می‌شود.

• راه تجویز تزریقی: تجویز تزریقی دوز بالای کورتیکواستروئیدها برای شرایط اورژانسی مثلاً شوک سپتیک و حمله شدید آسم استفاده می شود. تزریق پالس دوزهای 1 تا 2 گرم از متیل پردنیزولون برای درمان رد پیوند و بعضی از بیماری های اتوایمیون مثل آرتریت روماتوئید یا ام‌اس مورد استفاده قرار می‌گیرد.

نقش کورتیکواستروئیدها در آرتریت روماتوئید

در سال 1950 هنچ و همکاران، جایزه نوبل پزشکی و فیزیولوژی را به خاطر کشف اثر مفید و چشمگیر کورتیزون در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید به دست آوردند. از آن زمان نقش دقیق کورتیکواستروئیدها در درمان آرتریت روماتوئید مورد توجه ویژه قرار گرفت. کورتیکواستروئیدها هردو اثر ضد التهابی و سرکوب کننده ایمنی را از طریق مکانیسم های متعددی اعمال می کنند که در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید موارد زیر شناخته شده است:

• مهار سنتز پروستاگلاندین‌ها و لکوترین‌ها
• کاهش فاگوسیتوز ماکروفاژها، مهار ترشح اینترلوکین 1 و کاهش مونوسیت های در گردش
• مهار آزاد شدن آنزیم های کلاژناز و لیزوزومال

نقش کورتیکواستروئیدها در پیوند عضو

تجویز داروهای قوی سرکوب کننده سیستم ایمنی به عنوان بخشی از درمان القایی و درمان نگهدارنده برای پیوند کلیه، بروز رد حاد پیوند را به طور قابل توجهی کاهش داده است. با اجرای پروتکل‌های سرکوب‌کننده سیستم ایمنی موجود، میزان رد حاد در اکثر مراکز پیوند به حدود 8 درصد کاهش یافته است.

مکانیسم عمل دوز بالای کورتیکواستروئیدها در درمان این اختلالات کاهش تولید سایتوکاین های التهابی است. مکانیسم احتمالی دیگر اثر مستقیم بر روی غشای سلولی است. در دوزهای بالا، کورتیکواستروئیدها در غشای سلولی حل می شوند و خصوصیات فیزیکوشیمیایی غشا و فعالیت پروتئین‌های آن را تغییر می‌دهند که می‌تواند بیان کننده این باشد که چرا دوزهای بالای کورتیکواستروئیدها به تنهایی در درمان موارد حاد بیماری‌های مرتبط با اختلالات ایمونولوژیکی استفاده می‌شوند.

• راه تجویز خوراکی: روش خوراکی معمولاً برای درمان اختلالات مزمن به کار می‌رود، کورتیکواستروئیدها به صورت خوراکی در طی 30 دقیقه جذب می شوند.
• راه تجویز غیر سیستمیک: در صورت امکان تجویز کورتیکواستروئیدها به صورت غیر سیستمیک بایستی برای دستیابی به غلظت بالای موضعی از کورتیکواستروئید و کاهش تماس سیستمیک به کار رود. تزریق داخل مفصلی برای التهاب مفصل، روش استنشاقی برای آسم و فرم موضعی برای اختلالات التهابی پوست مثال‌هایی از این مورد هستند.

کورتیکواستروئیدهای تزریقی از نظر سرعت جذب بهطور قابل ملاحظه‌ای متفاوت هستند. نمک‌های هیدروکورتیزون طی چند دقیقه بعد از تزریق عضلانی جذب می شوند، استرهای کم محلول‌تر طی یک ساعت جذب می شوند، کورتیزون استات آهسته‌تر جذب شده و تریامسینولون و استرهایش نیز آهسته تر جذب می شوند. جذب به دنبال تزریق داخل مفصلی هم بسیار متغیر است.

همه کورتیکواستروئیدهای موضعی و استنشاقی با وجود جذب متغیر اثرات بالقوه در سرکوب محور هیپوتالاموس –هیپوفیز –آدرنال و سندروم کوشینگ دارند. به طور ویژه فلوتیکازون پروپیونات استنشاقی جذب سیستمیک بالاتر و به دنبال آن احتمال سرکوب آدرنال بالاتری دارد.

درجه جذب موضعی کورتیکواستروئیدها متفاوت است و به عوامل زیر وابسته است:

• سطحی از بدن که با کورتیکواستروئیدها تماس پیدا می‌کند.
• در صورتی که دارو حاوی برخی حامل‌ها نظیر اوره، دی متیل سولفوکساید و سالیسیلیک اسید باشد که جذب را افزایش می‌دهند.
• سطح تماس که ممکن است جذب را تا 10 برابر افزایش دهد.
• یکپارچگی پوست (کورتیکواستروئیدها از سطح آسیب دیده و ملتهب بیشتر از پوست سالم جذب می شوند).
• سن بیمار (بچه ها و نوزادان که لایه شاخی نازک‌تر از بزرگسالان دارند، بنابراین استروئیدهای موضعی را بیشتر جذب می‌کنند)

 

دوز

جدا از درمان نارسایی آدرنال، کورتیکواستروئیدها معمولاً در دوزهای سوپرافیزیولوژیک تجویز می شوند. در بعضی بیماری‌ها همانند آرتریت روماتوئید خفیف، درمان نگه دارنده ممکن است با دوز تجویزی معادل یا کمتر از حد نرمال تولید روزانه آدرنال باشد.

به نظر می‌رسد پردنیزولون که معمولاً به صورت تک دوز در ابتدای صبح داده می شود پیک سیرکادین ترشح کورتیزول صبح روز بعد را سرکوب نکرده و بنابراین بیمار علاوه بر تولید نرمال یا کمتر از حد نرمال کورتیزول خود با مقداری از پردنیزولون اگزوژن مواجه می‌شود.

رژیم یک روز درمیان (رژیم جایگزین روزانه)

رژیم یک روز در میان برای کاهش عوارض نامطلوب درمان مزمن، با دوز بالا و روزانه کورتیکواستروئیدها ابداع شد. در این روش تقریباً دو برابر دوز معمول روزانه یک روز در میان تجویز می‌شود و به این ترتیب بیمار با غلظت ثابت روزانه بالا از کورتیکواستروئیدها مواجه نمی‌شود و بنابراین شانس کمتری برای ابتلا به سندروم کوشینگ یا سرکوب هیپوفیز دارد. متاسفانه درمان با روش روز متناوب در تمام بیماران بزرگسالی که به دوزهای بالای کورتیکواستروئیدها نیاز دارند، موفقیت آمیز نبوده و به طور کلی توصیه نمی‌شود.

 

فارماکوکینتیک

قسمت اعظم کورتیزول موجود در سرم به پروتئین‌ها (آلبومین و [1]CBG ) متصل می‌شود. به علاوه قسمت اعظم کورتیزولی که از نظر بیولوژیکی موجود است، ممکن است به اریتروسیت‌ها متصل شود، که علت آن عدم تمایل یا تمایل کم به CBG، تمایل ضعیف کورتیکواستروئیدهای صناعی نسبت به پردنیزولون برای اتصال به آلبومین و چرخش به صورت استروئید آزاد است. نیمه عمر کورتیکواستروئیدهای صناعی به طور کلی طولانی‌تر از کورتیزول است.

فعال‌سازی و غیر فعال‌سازی در سلول‌های هدف

ایزوآنزیم 11- بتا هیدروکسی استروئید دهیدروژناز تایپ 1 که فرم غیرفعال کورتیزون را به کورتیزول تبدیل می‌کند در بسیاری از بافت های هدف گلوکوکورتیکوئیدها بیان می‌شود. تایپ 2 این ایزوآنزیم که تبدیل کورتیزول به کورتیزون را انجام می‌دهد، عمدتا در بافت‌های هدف مینرالوکورتیکوئیدها (کلیه، کولون، غدد بزاقی) و در پلاسنتا یافت می‌شود، و سلول را در برابر فعال سازی کورتیزول، وابسته به رسپتور تایپ 1 کورتیکواستروئید (مینرالوکورتیکوئید) محافظت می‌کند.

کورتیکواستروئیدهایی که در ناحیه 6- آلفا یا 9- آلفا فلورینه می‌شوند (دگزامتازون، فلودروکورتیزون، بتامتازون) یا در ناحیه 6- آلفا متیله می‌شوند (متیل پردنیزولون) از اکسیداسیون و غیرفعال سازی به وسیله ایزوآنزیم تایپ 2 محافظت می‌شوند.

پردنیزون به صورت کلی بیش از کورتیزول به وسیله تایپ 2 ایزو آنزیم اکسیده می‌شود که ممکن است توجیه کننده این باشد که چرا پردنیزولون فعالیت نگهدارنده نمک کمتری نسبت به کورتیزول دارد. پلی مورفیسم در ژن‌های رسپتورهای کورتیکواستروئیدی ممکن است باعث افزایش یا کاهش حساسیت به کورتیکواستروئیدها شود و بنابراین بر روی پاسخ به کورتیکواستروئیدهای اندوژن و اگزوژن اثر بگذارد.

متابولیسم

کورتیکواستروئید‌های اگزوژن نیز همانند کورتیکواستروئیدهای اندوژن، تحت واکنش‌های احیا، اکسیداسیون، هیدروکسیلاسیون و کونژوگاسیون قرار می‌گیرند. بعضی از داروها (فنی‌توئین، فنوباربیتال، ریفامپین و میتوتان) به ویژه با افزایش فعالیت 6-بتا هیدروکسیلاز کبدی و آنزیم‌های CYP3A4 باعث افزایش متابولیسم کورتیکواستروئیدهای طبیعی و صناعی می‌شوند.

همانند کورتیزون که باید به وسیله آنزیم 11- بتا هیدروکسی استروئید دهیدروژناز به کورتیزول تبدیل شود، پردنیزون هم باید برای اعمال فعالیت‌های گلوکوکورتیکوئیدی به پردنیزولون تبدیل شود.

 

تداخلات دارویی

گلوکوکورتیکوئیدهای سیستمیک: کورتیکواستروئیدها در کبد و سایر بافت ها عمدتاً به وسیله سیتوکروم CYP3A4 متابولیزه می‌شوند. بر اساس داده‌های برون‌تنی پیشنهاد شده است که دگزامتازون، متیل پردنیزولون و پردنیزولون سوبسترای p-glycoprotein هم هستند. داروهایی که قویاً مهار کننده یا القا کننده CYP 3A4 یا p-glycoprotein هستند، ممکن است به صورت قابل ملاحظه‌ای غلظت سرمی کورتیکواستروئیدها را تغییر دهند.

داروهایی که غلظت سرمی کورتیکواستروئیدها را افزایش می‌دهند شامل مشتقات استروژن مثل داروهای ضد بارداری خوراکی و مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (جدول 2) شامل بعضی از آنتی‌بیوتیک‌ها (کلاریترومایسین، ریتوناویر، تلاپرویر، تلیترومایسین) و داروهای ضدقارچ (پوساکونازول، وریکونازول) هستند.

داروهایی که غلظت سرمی کورتیکواستروئیدها را کاهش می‌دهند شامل آنتی اسیدهای حاوی آلومینیوم/ منیزیوم، که منجر به کاهش فراهمی زیستی پردنیزون به علت کاهش جذب خوراکی آن و القاکننده‌های قوی CYP3A4 (کاربامازپین، فنوباربیتال، فنی توئین و ریفامپین) هستند.

بسیاری از داروهایی که به طور معمول در کنار کورتیکواستروئیدها تجویز می‌شوند، تداخل عمده‌ای با کورتیکواستروئیدها ندارند. این داروها شامل آزاتیوپورین، متوترکسات، بلوکرهای H2 (فاموتیدین، سایمتیدین، رانیتیدین)، و مهارکننده‌های پمپ پروتون (امپرازول، پنتوپرازول، رابپرازول) و دیازپام هستند که تداخلی با کورتیکواستروئیدها ندارند.

تداخلات شایع کورتیکواستروئیدها، اثر و نحوه مدیریت تداخلات در جدول 4 خلاصه شده است.

 

عوارض ناشی از مصرف مزمن کورتیکواستروئیدها

هدف مدیریت بهینه درمان با کورتیکواستروئیدها همانند سایر درمان‌ها، دست‌یابی به بیشترین اثرات درمانی با کمترین عوارض جانبی است. کورتیکواستروئیدهای صناعی با قدرت اثر بالا (پردنیزون، متیل پردنیزولون، تریامسینولون، دگزامتازون و بتامتازون) اثرات مینرالوکوکورتیکوئیدی، آندروژنی و استروژنی کمی دارند، بنابراین مهم‌ترین عوارض جانبی آن‌ها سرکوب محور هیپوتالاموس– هیپوفیز- آدرنال و سندروم کوشینگ است و کمتر موجب احتباس آب و نمک یا بروز عوارض مرتبط با هورمون‌های جنسی می‌شوند.

سرکوب محور هیپوتالاموس- هیپوفیز- آدرنال

کورتیکواستروئیدهای اندوژن و اگزوژن هر دو به وسیله سرکوب تولید هورمون[2]CRH  مترشحه از هیپوتالاموس و ترشح کورتیکوتروپین از هیپوفیز، اثرات منفی بر کنترل محور هیپوتالاموس- هیپوفیز- آدرنال اعمال می‌کنند که منجر به آتروفی آدرنال و فقدان ترشح کورتیزول می‌شوند. زمان لازم برای سرکوب آدرنال ناشی از مصرف کورتیکواستروئیدها بستگی به دوز تجویزی آنها دارد و در بین بیماران مختلف به علت تفاوت در سرعت متابولیسم کورتیکواستروئیدها متفاوت است.

تجویز کورتیکواستروئیدهای اگزوژن می تواند محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال را سرکوب کند، قطع ناگهانی یا سریع کورتیکواستروئیدها در بیماران ممکن است منجر به بروز عوارض شود. بنابراین در صورت درمان به مدت بیش از 2 تا 3 هفته، تیپر کردن کورتیکواستروئیدها باید در نظر گرفته شود.

سندروم کوشینگ

با سرکوب محور هیپوتالاموس- هیپوفیز- آدرنال علایم سندروم کوشینگ بسته به دوز، زمان استفاده، طول دوره مصرف بوده و در افراد مختلف متفاوت است.

عوارض جانبی

کورتیکواستروئیدها اثرات نامطلوبی بر روی بسیاری از ارگان‌ها دارند. اثرات نامطلوب کورتیکواستروئیدها طیف وسیعی دارد که از عوارض غیرجدی اما ناخوشایند برای بیمار (مانند تظاهرات سندرم کوشینگوئید) تا عوارض تهدیدکننده حیات (عفونت‌های جدی) متغیر است، برخی از اثرات نامطلوب ناشی از مصرف کورتیکواستروئیدها همچون کاهش سریع در توده استخوانی یا کاتاراکت اولیه ممکن است در ابتدا بدون علامت باشند، زمان بروز تظاهرات بعدی که نیاز به مداخله پزشکی دارند (کولاپس مهره‌ای حاد و کاتاراکت نیازمند جراحی) متفاوت هستند.

به استثنای کاتاراکت، تسریع بالقوه در بیماری‌های آترواسکلروتیک عروقی و اثرات استخوانی (استئوپروز و استئونکروز)، سایر عوارض مرتبط با مصرف کورتیکواستروئیدها پس از قطع آن‌ها تا حدودی برگشت پذیر هستند.

اثرات کورتیکواستروئیدها بر پوست و ظاهر بیمار

بسیاری از عوارض نامطلوب کورتیکواستروئیدها بر پوست و ظاهر بیماران حتی در کم‌ترین دوزها نیز تظاهر می‌کند، این عوارض شامل نازک شدن پوست، اکیموز، تظاهرات کوشینگوئید، آکنه، افزایش وزن، هیرسوتیسم خفیف، اریتم و استریا می‌باشد.

اثرات کورتیکواستروئیدها بر چشم

افزایش ریسک کاتاراکت و گلوکوم در بیمارانی که کورتیکواستروئید مصرف می‌کنند دیده می‌شود، که میزان بروز آن با افزایش دوز ارتباط دارد. افزایش فشار داخل چشم و اگزوفتالموس هم از عوارض مصرف کورتیکواستروئیدها است.

اثر بر سیستم قلبی عروقی

مصرف کورتیکواستروئیدها باعث افزایش ریسک بروز عوارض قلبی عروقی متنوع شامل احتباس مایع و هایپرتانسیون، اختلالات آترواسکلروتیک زودرس و آریتمی و هایپرلیپیدمی احتمالی می شود. عوارض قلبی- عروقی ناشی از کورتیکواستروئیدها با دوز مصرفی آن‌ها در ارتباط است. بنابراین در بیمارانی که دوز های کم کورتیکواستروئید را استفاده می کنند، به میزان کمی دیده شده یا ممکن است اصلا دیده نشود.

اثر بر دستگاه گوارشی

کورتیکواستروئیدها ریسک عوارض نامطلوب گوارشی  مثل گاستریت، زخم و خونریزی‌های گوارشی را افزایش می دهند. ریسک ایجاد عوارض گوارشی ناشی از کورتیکواستروئیدها به تنهایی از 1.1 تا 1.5 برابر متغیر است، در حالی که ترکیب کورتیکواستروئید و ضد التهاب‌های غیراستروئیدی مطابق دو متاآنالیز باعث هم‌افزایی در افزایش ریسک عوارض گوارشی می‌شوند.

• کورتیکواستروئیدها باعث افزایش ریسک 2 برابری عوارض گوارشی در بیمارانی که همزمان ضد التهاب‌های غیر استروئیدی استفاده می‌کنند نسبت به بیمارانی که تنها ضدالتهاب های غیر استروئیدی استفاده می کنند، می‌شوند.
• مصرف کورتیکواستروئیدها و ضد التهاب های غیر استروئیدی به صورت همزمان باعث افزایش4 برابری ریسک عوارض گوارشی نسبت به زمانی که هیچ کدام از این داروها استفاده نمی‌شوند، می‌شوند.

اثر مهارکننده‌های اختصاصی COX2[3] به عنوان جایگزین ضد التهاب های غیر استروئیدی غیر انتخابی برای کاهش ریسک ایجاد زخم­های گوارشی ضد و نقیض است.

علاوه بر افزایش ریسک عوارض کورتیکواستروئیدها بر دستگاه گوارش فوقانی، سایر عوارض مرتبط با مصرف کورتیکواستروئیدها شامل پرفوراسیون احشایی، کبد چرب و پانکراتیت حاد می‌شود، همچنین می‌توانند باعث افزایش ریسک ایجاد آبسه‌های دیورتیکولی سیگموئید شوند.

اثر بر سیستم عضلانی اسکلتی

استئوپورز یکی از عوارض نامطلوب شایع ناشی از مصرف کورتیکواستروئیدها است. استئونکروز (نکروز ایسکمیک استخوان) با مصرف کورتیکواستروئید خصوصاً با دوزهای بالای کورتیکواستروئیدها مرتبط است.

میوپاتی یکی از اثرات نامطلوب ناشایع ناشی از مصرف کورتیکواستروئیدها است که به صورت ضعف و بدن درد در قسمت پروگزیمال اندام‌های فوقانی و تحتانی بروز می‌کند.

اثر کورتیکواستروئیدها برسیستم اعصاب و روان

کورتیکواستروئیدها علایم متنوع روان پزشکی ایجاد می‌کنند که بستگی به دوز و طول مدت درمان دارد، در بیشتر بیماران این علایم خفیف و برگشت پذیر هستند، اما ناپایداری احساسی و خلقی، هیپو مانیا، سایکوز، دلیریوم، گیجی و عدم آگاهی نسبت به زمان و مکان (بیشتر در افراد مسن دیده می شود) و اختلال حافظه ممکن است ایجاد شود. اختلالات خواب هم در مصرف کورتیکواستروئیدها گزارش شده است (خصوصاً در دوزهای منقسم یا دوز شب کورتیکواستروئیدها که ممکن است با الگوی نرمال تولید کورتیزول روزانه تداخل کند). آکاتژی و بی‌قراری هم از عوارض شایع مصرف کورتیکواستروئیدها است.

افزایش ریسک بروز عوارض روان پزشکی به دنبال مصرف کورتیکواستروئید ها در افرادی که سابقه اختلالات این چنینی دارند، بیشتر است.

بیماران مسن در ریسک بیشتری برای بروز افسردگی، مانیا، دلیریوم، گیجی و عدم آگاهی نسبت به زمان و مکان هستند.

اثرات متابولیک و هورمونی

هایپرگلایسمی

کورتیکواستروئیدهای سیستمیک وابسته به دوز می‌توانند منجر به افزایش خفیف در قند خون ناشتا شده و همچنین ممکن است به میزان بیشتری منجر به افزایش در قند خون بعد از غذا، در بیمارانی که تا به حال به دیابت مبتلا نبوده‌اند، بشوند. با این وجود، پیشرفت دیابت در بیماران با تحمل گلوکز نرمال ناشایع است.

بیماران مبتلا به دیابت یا عدم تحمل گلوکز، در مصرف کورتیکواستروئیدها قند خون‌های بالاتری داشته و کنترل قند خون آن‌ها با مشکل مواجه می‌شود. به علاوه هایپرگلایسمی و به ندرت شرایط کمای هایپراسمولار غیرکتونی یا کتواسیدوز دیابتی در بیماران پیش‌دیابتی یا عدم تحمل گلوکز جدید، ممکن است ایجاد شود.

اثر بر سیستم ایمنی

کورتیکواستروئیدهای سیستمیک اثرات زیادی روی سیستم ایمنی ذاتی و اختصاصی دارند، بنابراین زمینه‌ساز عفونت شده و مرتبط با دوز باعث افزایش ریسک عفونت‌های باکتریال، ویروسی و قارچی می‌شوند.

علاوه بر دوز کورتیکواستروئیدها فاکتورهای دیگری مانند اختلالات زمینه‌ای، تجویز سایر درمان‌های سرکوب‌گر سیستم ایمنی، بستری در بیمارستان، لنفوم، دیابت و افزایش سن نیز بر ریسک ایجاد عفونت تاثیر می‌گذارند.

به علت مهار ترشح سایتوکاین‌ها و کاهش التهاب و پاسخ‌های تب‌زا در بیماران مصرف کننده کورتیکواستروئید، ممکن است علائم اولیه عفونت به طور واضح بروز نکند. این قضیه منجر به اختلال در تشخیص عفونت در برخی از موارد می‌شود.

اثرات هماتولوژیک

دوزهای درمانی کورتیکواستروئید‌ها می تواند باعث لکوسیتوز و نوتروفیلی شود، که علت آن کاهش نوتروفیل‌های متصل به اندوتلیوم و ورود آن‌ها به خون است.

اندیکاسیون‌ها قطع کورتیکواستروئید

• رسیدن به اثرات درمانی مطلوب
• عدم دستیابی به اثرات مطلوب درمانی با وجود دوز مناسب
• بروز عوارض غیرقابل کنترل و شدید ناشی از مصرف کورتیکواستروئیدها

دو عارضه که نیازمند توقف فوری یا کاهش سریع و محسوس کورتیکواستروئیدها هستند:

1. سایکوز شدید ناشی از کورتیکواستروئید که به داروهای آنتی سایکوتیک پاسخ ندهد.
2. زخم قرنیه ناشی از ویروس هرپس که می تواند به سرعت منجر به پرفوراسیون قرنیه و احتمالاً نابینایی دائمی شود.

اگر قطع سریع به دلیل ضرورت تجویز از نظر بالینی ممکن نبود، استفاده از کمترین دوز موثر و سپس قطع استروئید در اولین فرصت ممکن قویاً توصیه می‌شود.

 

کاهش دوز کورتیکواستروئیدها و قطع آن

مصرف کوتاه مدت گلوکوکورتیکوئید (تا سه هفته)، حتی اگر با دوز نسبتاً بالا باشد، می تواند به سادگی متوقف شود و نیازی به کاهش تدیجی آن نیست. سرکوب محور هیپوتالاموس- هیپوفیز- آدرنال (HPA) به دلیل استفاده از گلوکوکورتیکوئید در این مدت ادامه نخواهد داشت و بعید است که با پیامدهای بالینی همراه باشد. با این حال، در یک بیماری ضعیف یا خطرناک، پزشک ممکن است تصمیمی متفاوت بگیرد.

در بیمارانی که یک گلوکوکورتیکوئید را برای مدت طولانی‌تری مصرف کرده‌اند، رژیمی پیشنهاد می‌شود که عمدتاً بر اساس تجربه بوده و بر فرضیات زیر استوار است:

• عوامل سن، ضعف، بیماری‌های همراه، خطرناک بودن و احتمال تشدید بیماری زمینه‌ای، عوامل روان‌شناختی و مدت استفاده قبلی از گلوکوکورتیکوئیدها در نظر گرفته می‌شود.
• بیماری به اندازه کافی پایدار است به طوری که کاهش دوز برای وی مخاطره‌ای ایجاد نکند.
• بیمار درمان طولانی مدت استروئیدی دریافت کرده است، بنابراین درمان پالس استروئید نیازمند تیپر نمی‌باشد.
• سرکوب HPA در دوزهای کمتر از 5 میلی گرم در روز پردنیزون غیر معمول است.

هدف از استفاده از نرخ تغییر این است که هم از فعالیت مکرر بیماری زمینه‌ای و هم از علائم کمبود کورتیزول به دلیل سرکوب مداوم HPA جلوگیری شود. به طور کلی کاهش نسبتاً پایدار 10 تا 20 درصد از دوز هدف تیپر است، راحتی و پاسخ فردی بیمار در نظر گرفته شده تا دوز کاهش یابد. به طور کلی موارد زیر در تیپر در نظر گرفته می‌شود:

• 5 تا 10 میلی­گرم در روز هر یک تا دو هفته، از دوز اولیه بالای 40 میلی گرم پردنیزون یا معادل آن در روز.
• 5 میلی­گرم در روز هر یک تا دو هفته، با دوزهای پردنیزون یا معادل آن بین 40 تا 20 میلی­گرم در روز.
• دو و نیم میلی­گرم در روز هر دو تا سه هفته، با دوزهای پردنیزون یا معادل آن بین 20 تا 10 میلی گرم در روز.
• 1 میلی گرم در روز هر دو تا چهار هفته، با دوزهای پردنیزون یا معادل آن بین 10 تا 5 میلی گرم در روز.
•  5/0 میلی گرم در روز هر دو تا چهار هفته، با دوزهای پردنیزون یا معادل آن از 5 میلی گرم در روز پایین تر.

کاهش 5/0 میلی­گرم در روز را می‌توان با دوزهای متناوب روزانه، به عنوان مثال، 5 میلی­گرم در روز اول و 4 میلی گرم در روز دوم به دست آورد.

این رژیم به طور کلی از علائم کمبود کورتیزول جلوگیری می‌کند. با این حال، در برخی مواقع، بسیاری از بیماران مبتلا به بیماری‌های روماتیسمی از علائم عود­­کننده بیماری زمینه‌ای شکایت دارند. در این شرایط ممکن است تمایز بین علائم خفیف ترک گلوکوکورتیکوئید (یعنی آرترالژی و میالژی یا "روماتیسم کاذب") یا عود مجدد بیماری روماتیسمی زمینه ای دشوار باشد.

در صورتی که علائم شدید نیستند، می‌توان 7 تا 10 روز صبر کرده و از یک داروی ضدالتهابی غیراستروئیدی یا سایر مسکن­ها استفاده کرد. برطرف شدن علائم در این مدت زمان حاکی از ابتلا به روماتیسم کاذب است. اگر علائم در این بازه زمانی فروکش نکنند، دوز پردنیزون را 10 تا 15 درصد افزایش داده (به رژیم قرصی مناسب بعدی) و آن دوز برای دو تا چهار هفته حفظ می‌شود. اگر علائم برطرف شد، می‌توان رژیم کاهشی فوق را از سر گرفت و از دو تا چهار هفته بین زمان کاهش دوز به جای یک تا دو هفته استفاده کرد.

 

راهکارهای کاهش عوارض جانبی

علاوه بر کاهش مواجهه با کورتیکواستروئیدها، راهکارهای زیر نیز جهت کاهش عوارض جانبی توصیه می‌شود:

• ورزش­های منظم ریسک میوپاتی و استئوپورز را کاهش می‌دهد.
• ورزش، کلسیم، ویتامین دی، بیس فسفونات، و درمان با استروژن در خانم‌های یائسه، ممکن است از کاهش تراکم استخوان ستون مهره‌های کمری ناشی از مصرف کورتیکواستروئیدها بکاهد، اما هیچ‌کدام از این درمان‌ها در کاهش توده استخوانی گردن فمور یا رادیوس انتهایی موثر نیستند.

ارزیابی ریسک فاکتورها برای عوارض ناشی از مصرف کورتیکواستروئیدها

شرایط قبلی که بایستی هنگام درمان با کورتیکواستروئیدها ارزیابی و درمان شوند، شامل این موارد است:

• دیابت
• فشارخون بالای کنترل نشده
• نارسایی قلبی و ادم محیطی
• کاتاراکت یا گلوکوم
• زخم معده
• عفونت
• تراکم استخوان پایین یا پوکی استخوان

بیمارانی که به درمان همزمان با داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی یا ضدانعقاد خون نیاز دارند، ممکن است برای پیشگیری از زخم و مشکلات گوارشی نیاز به پروفیلاکسی داشته باشند.

واکسیناسیون

بیمارانی که نیاز به دوره درمان طولانی مدت با کورتیکواستروئید دارند بایستی قبل از شروع درمان واکسن‌های مناسب را دریافت کنند.

پیشگیری از عفونت‌های فرصت طلب

کورتیکواستروئیدها باعث افزایش خطر ابتلا به عفونت می شوند. در برخی شرایط استفاده از پروفیلاکسی برای عفونت فرصت طلب مثل پنومونی پنوموسیستیس [4]توصیه می­شود. با این حال این پروفیلاکسی با دوز و مدت زمان درمان با کورتیکواستروئید و همچنین متناسب با بیماری زمینه ای تحت درمان متفاوت است و معمولاً در صورتی که سایر داروهای سرکوب کننده ایمنی به همراه کورتیکواستروئید تجویز شوند، در نظر گرفته می‌شود.

پیشگیری از پوکی استخوان

در صورت مصرف هر دوزی از کورتیکواستروئیدها به مدت بیش از سه ماه نیاز به مصرف کافی کلسیم و ویتامین دی در رژیم غذایی یا به صورت مکمل است. نیاز به تجویز 1200 میلی گرم کلسیم روزانه و 800 واحد ویتامین دی در اکثر افراد وجود دارد.

در صورتی که پوکی استخوان وجود داشته باشد، درمان دارویی باید در نظر گرفته شود.

 

مدیریت عوارض جانبی

به طور روزمره باید از بیماران در مورد عوارض جانبی مربوط به کورتیکواستروئیدها سوال شود. در طول درمان با کورتیکواستروئیدها و بسته به ریسک فاکتورهای فردی مانند دوز و مدت زمان استفاده از کورتیکواستروئیدها، داروهای مصرفی بیمار و بیماری‌های زمینه ای، موارد زیر مد نظر قرار می‌گیرد:

• پوکی استخوان
• عفونت
• دیابت یا عدم تحمل گلوکز
• کاتاراکت یا گلوکوم

 

بیمارانی که تحت درمان طولانی مدت با دوزهای بالای کورتیکواستروئید هستند، باید به صورت دوره‌ای توسط چشم پزشک به منظور تشخیص زودرس کاتاراکت و گلوکوم معاینه شوند.

دیابت ملیتوس علامت‌دار یا هایپرگلایسمی بدون علامت ناشی از مصرف کورتیکواستروئیدها، به طور کلی به همان روش معمول درمان دیابت در سایر بیماران کنترل می‌شود. هایپرگلایسمی ناشی از مصرف کورتیکواستروئیدها با کاهش دوز کورتیکواستروئیدها بهبود می یابد و با قطع دارو معمولاً برطرف می شود، اگرچه برخی از بیماران به دیابت مداوم مبتلا می‌شوند.

 

تهیه وتنظیم

دکتر الهام حسینی (دستیار داروسازی بالینی)

دکتر نیلوفر خوشنام راد (دستیار داروسازی بالینی)

 

منابع

1.  Nieman ,L.( 2019). Pharmacologic use of glucocorticoids. In K.A.Martin(Ed.) , UpToDate.Retrieved Oct, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pharmacologic use of glucocorticoids

2. Daniel E, F& Kenneth G, S.(2020). Determinants of glucocorticoid dosing.In R.C Monica (ED.),UpToDate.Retrieved Oct ,2021, from https://www.uptodate.com/contents/Determinats of glucocorticoid dosing

3. Daniel E, F& Kenneth G,S. (2019). Glucocorticoid withdrawal .In R.C Monica (ED.), UpToDate.Retrieved Oct, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/Glucocorticoid withdrawal