مروری بر گایدلاین 2020 میاستنی گراویس
در گذشته توصیه های مبنی بر شواهد، جهت درمان میاستنی گراویس به دلیل شواهد محدود از مطالعات کارآزمایی بالینی، پیشرفت اندکی داشتند.
مروری بر گایدلاین 2020 میاستنی گراویس
1. مقدمه
در گذشته توصیه های مبنی بر شواهد، جهت درمان میاستنی گراویس به دلیل شواهد محدود از مطالعات کارآزمایی بالینی، پیشرفت اندکی داشتند. در سال 2013 کمیته میاستنی گراویس آمریکا (MGFA) شامل 15 فرد با تجربه در زمینه درمان میاستنی گراویس تشکیل شد و در سال 2016 گایدلاین بین المللی توصیه های درمانی مدیریت میاستنی گراویس را منتشر نمودند. با توجه به انتشار نتایج چندین مطالعه در زمینه درمان میاستنی پس از انتشار آخرین گایدلاین، اعضای کمیته در سال 2019 ، جهت مرور توصیه های اولیه و تعیین موضوعات جدید موثر بر توصیه های گایدلاین پیشین و به روز رسانی آنها، گرد هم آمدند. براساس دسترسی داده های کارآزمایی های بالینی جدید، پنل موضوعاتی تشکیل شد که توصیه های قبلی در زمینه تیمکتومی، ریتوکسیمب در میاستنی گراویس همراه با وجود آنتی بادی علیه گیرنده ACh و کیناز های عضلانی (MuSK) ، اکولیزومب و متوترکسات و اطلاعات در خصوص سرکوب هر چه زودتر ایمنی در میاستنی گراویس چشمی را تحت تاثیر قرار داد. پس از این مرور جامع، توصیه ها در خصوص نقش ورزش و آموزش های فیزیکی به دلیل کیفیت پایین شواهد اطلاع رسانی حذف شدند. پس از رای گیری اعضای پنل روی موضوعات، همه ی توصیه ها ویرایش شدند. متن زیر توصیه های بروز رسانی شده است و جدول بروز رسانی داروهایی است که باید در میاستنی گراویس با احتیاط تجویز شده و یا از مصرف آنها اجتناب شود.
2. تیمکتومی
در مطالعه تصادفی چند مرکزی MGTX بیماران با سن کمتر از 65 سال با آنتی بادی مثبت علیه گیرنده استیل کولین غیرتیموماتوس با طول مدت کمتر از 5 سال بررسی شدند. 66 بیمار تحت تیمکتومی و درمان با پردنیزون با دوز استاندارد قرار گرفتند و 60 بیمار تنها دوز استاندارد پردنیزون را دریافت نمودند. در بررسی پیامد های اولیه در دو گروه، اثرات مفید تیمکتومی در گروه اول به صورت کاهش درامتیاز عددی میاستنی گراویس (QMG score) و دوز یک روز در میان داروی پردنیزولون دیده شد. در بررسی پیامد های ثانویه، شامل استفاده از آزاتیوپرین، IVIG و بستری به دلیل حمله میاستنی گراویس ، نیز اثرات مثبت به نفع تیمکتومی به همراه پردنیزون گزارش گردید. این مزایا طی سال اول مشاهده شدند و در طی 3 سال پایش بیماران اثرات مشاهده شده ماندگار بودند. در آنالیز Post Hoc، دوز پردنیزون یا QMG score در بیماران با سن بالاتر از 50 سال بین دو گروه به صورت معنی داری متفاوت نبودند. در ادامه 68 بیمار از بیماران اولیه شرکت کننده در مطالعه MGTX برای مدت دو سال پایش شدند. در زمان 60 ماه، نتایج مطالعه به نفع گروه تیمکتومی در همراهی با پردنیزون از نظر کاهش امتیاز QMG و دوز پردنیزون بودند. آکادمی نورولوژی آمریکا اخیرا توصیه می نماید که پزشک در رابطه با تیمکتومی در بیماران واجد آنتی بادی مثبت علیه گیرنده استیل کولین، با ایشان بحث نماید و در رابطه با عدم اطمینان از سودمند بودن تکنیک های با تهاجم محدود در مقایسه با روش transsternal نیز بیمار را مطلع سازد.
توصیه ها در مورد تیمکتومی:
• در بیماران میاستنی گراویس جنرالیزه غیر تیموماتوس با AChR-Ab مثبت با سن 18 تا 50 سال جهت بهبود پیامدهای بالینی و به حداقل رساندن نیاز به ایمونوتراپی و یا نیاز به بستری در شرایط تشدید بیماری، تیمکتومی می بایست در شروع بیماری در نظر گرفته شود.
• تیمکتومی بایستی در بیماران میاستنی گراویس جنرالیزه با AChR-Ab مثبت که به ایمونوتراپی کافی اولیه پاسخ نداده باشند و یا عوارض جانبی درمان را تحمل نمی کنند قویا در نظر گرفته شود.
• تیمکتومی برای بیماران میاستنی گراویس یک روش elective است و بایستی در زمانی که بیمار شرایط پایدار دارد و می تواند مشکلات پس از جراحی مانند درد و اختلالات مکانیکی را که ممکن است منجر به اختلال در عملکرد تنفسی شود، تحمل نماید برای بیمار برنامه ریزی و انجام شود.
• بررسی روباتیک و اندوسکوپی جهت تیمکتومی به صورت فزاینده ای ارجح بوده و از جهت ایمنی در مراکز با تجربه، روش مناسبی محسوب می شود. اطلاعات از مطالعات تصادفی سازی شده در دسترس نمی باشند. براساس اطلاعات مقایسه ای حاصل از مطالعات، روش های کمتر تهاجمی به اندازه روش های تهاجمی موثر به نظر می رسند.
• تیمکتومی ممکن است در بیماران دچار MG جنرالیزه بدون AChR-Ab مثبت، در صورتی که عدم پاسخ به داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی گزارش شود، یا به منظور پیشگیری و محدود نمودن عوارض ناشی از این داروها، مد نظر قرار گیرد.اطلاعات حال حاضر از انجام تیمکتومی در بیماران واجد MuSK ، پروتئین مرتبط با گیرنده لیپوپروتئین های با دانسیته پایین (LRP4) یا آنتی بادی های grain حمایت نمی کنند.
3. میاستنی گراویس چشمی
یک کارآزمایی بالینی کوچک در 11 بیمار با میاستنی گراویس چشمی که پیش تر در رسیدن به حداقل تظاهرات بیماری علیرغم دریافت 4-6 هفته داروی پیریدوستیگمین با شکست مواجه شده بودند، گزارش نمود که 5 بیمار از 6 بیمار دریافت کننده داروی پردنیزون، در یک دوره 14 هفته با دوز 15 میلیگرم در روز، به هدف اولیه یعنی ثبات در حداقل تظاهرات بیماری دست یافتند. 3 بیمار از 5 بیمار دریافت کننده پلاسبو به داروی پردنیوزن با دوز 60 میلیگرم در روز و با کاهش دوز سریع تغییر داده شدند که از این بیماران، دو بیمار به ثبات در حداقل تظاهرات بالینی دست پیدا نمودند. در یک مطالعه کوهورت آینده نگر که بر روی 13 بیمار دچار MG چشمی و 76 بیمار دچار MG جنرالیزه انجام شد، اثرات داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی بر روی فلج عضلات چشمی مورد بررسی قرار گرفت. در 59% بیماران طی2±12 ماه از شروع داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی، فلج عضلات چشمی به صورت کامل برطرف گشت.احتمال بهبودی در بیماران دچار فلج خفیف بالاتر گزارش شد. میانه زمان رفع علائم 7 ماه پس از شروع مصرف داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی گزارش گردید.
شواهد در رابطه با اثربخشی تیمکتومی در میاستنی گراویس چشمی با توجه به طراحی مطالعات به صورت گذشته نگر، محدود می باشد. در یک مطالعه مورد کنترل 47 بیمار با میاستنی گراویس چشمی غیر تیموماتوس تحت تیمکتومی، با 67 بیماری که جراحی را نپذیرفتند، مورد مقایسه قرار گرفتند و از نظر دست یابی بیماران به بهبود پایدار در طی 100-116 ماه پیگیری، اختلاف معنی داری مشاهده نشد. در یک آنالیز گذشته نگر از 236 بیمار میاستنی گراویس تیموماتوس و غیر تیموماتوس که 12 ماه پیگیری شدند، هیچ بهبودی پس از تیمکتومی در 25 بیمار، که 17 نفر آنها (68%) بیماران با میاستنی چشمی یا بیشتر با علائم چشمی بودند گزارش نشد. در یک case series گذشته نگر از 52 بیمار دچار MG، تنها 2 نفر از 11 بیمار با MG چشمی (18%) در مقایسه با 28-50% بیمار میاستنی جنرالیزه، پس از تیمکتومی به بهبودی دست یافتند.
یک case series گذشته نگر شامل 110 بیمار دچار میاستنی گراویس چشمی که تحت تیمکتومی گسترده trans sternal قرار گرفتند، با پیگیری برای مدت زمان میانگین 33.5 ماه، گزارش نمود که 26% بیماران به بهبود کامل (تعریف بهبودی کامل به صورت بیمار بدون مصرف دارو به مدت 12 ماه بی علامت باشد) رسیدند. 5 بیمار تیموما داشتند. یک case series گذشته نگر شامل 49 بیمار دچار میاستنی چشمی غیر تیموماتوس و 12 بیمار دچار میاستنی چشمی با تیموما که تحت تیمکتومی قرار گرفتند و برای مدت زمان میانگین 9 سال پیگیری شدند، در 51% بیماران بهبود کامل بدون نیاز به مصرف دارو را گزارش نمود. در case series گذشته نگر دیگری از تیمکتومی ترانس سرویکال در میاستنی گراویس، 57% از 12 بیمار با میاستنی چشمی طی 5 سال پس از مداخله MGFA به بهبود پایدار و کامل رسیدند. در یک case series از 151 بیمار با میاستنی که تحت تیمکتومی ترانس سرویکال قرار گرفتند و به مدت 5 سال پیگیری شدند، نتایج شانس بالاتر برای بهبود در میاستنی چشمی در مقایسه با میاستنی جنرالیزه بدون کنترل سایر متغیرها را نشان داد. در 12 بیمار با میاستنی چشمی تحت تیمکتومی به دلیل سی تی اسکن قفسه سینه غیر نرمال، تمامی بیماران به جز یک نفر به درمان سرکوب کننده ایمنی پس از تیمکتومی نیاز داشتند. 6 بیمار در طی میانگین 81 ماه پیگیری به بهبود رسیدند. در بررسی گذشته نگر 50 بیمار جوان دچار MG ، که 46 % بیماران دچار MG چشمی بودند، و تحت تیمکتومی قرار گرفتند، 50 % بیماران بهبودی در PIS را در میانگین مدت زمان 3.5 ساله پیگیری نشان دادند. تفاوتی بین بیماران دچار MG چشمی و جنرالیزه وجود نداشت. در متا آنالیز انجام شده بر روی نتایج حاصل از 26 مطالعه در رابطه با تیمکتومی در بیماران MG غیر تیماتوس، میزان CSR محاسبه شده 0.51 بود. در مدل متا آنالیز، ناهمگونی زیادی وجود داشت و نشان دهنده تفاوت های زیاد در مطالعات بررسی شده بود.
توصیه ها در مورد میاستنی گراویس چشمی:
• فلج عضلات چشمی یا پتوزیس در بیماران دچار میاستنی گراویس چشمی که به داروهای آنتی کولین استراز پاسخ نمی دهند و علائم آنها محدود کننده و دردسرساز هستند می بایست با داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی درمان گردد.
• داروهای کورتیکواستروئید بایستی به عنوان داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی اولیه در بیماران دچار میاستنی گراویس چشمی به کار برده شوند. داروهای سرکوب کننده ایمنی به منظور محدود نمودن استفاده از داروهای کورتیکو استروئید، ممکن است در مواردی که داروهای کورتیکواستروئید به تنهایی موثرنباشند، یا منع مصرف داشته باشند و یا عوارض آنها توسط بیمار به خوبی تحمل نگردد، به کار برده شوند.
• داده های یک کارآزمایی بالینی کوچک پیشنهاد می کند که دوز پایین داروهای کورتیکو استروئید ممکن است برای بیماران دچار میاستنی گراویس چشمی موثر باشد و از عوارض جانبی مرتبط با دوز بالای این دارو ها اجتناب شود.
• ممکن است تیمکتومی برای بیماران دچار میاستنی گراویس چشمی با AChR-Ab مثبت که پاسخ کافی به استیل کولین استراز نداده باشند و نیز در بیمارانی که ترجیح می دهند داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی دریافت نکنند یا منع مصرفی برای این داروها دارند و یا به درمان با این داروها مقاوم هستند، پیشنهاد گردد.
4. ریتوکسیمب
بیشتر مطالعات ریتوکسیمب گذشته نگر هستند و در برخی از مطالعات ترکیبی از بیماران با AChR-Ab ، MuSK-Ab مثبت و میاستنی گراویس سرونگاتیو وارد شده اند. یک بررسی آینده نگر چندمرکزی کورسازی شده از بیماران دچار میاستنی گراویس MuSK-Ab مثبت نشان داد که 14 بیمار از 24 بیمار (58%) دریافت کننده داروی ریتوکسیمب در مقایسه با 5 بیمار از 31 (16%) بیماری که تحت درمان با این دارو قرار نگرفتند، به شرایط حداقل تظاهرات بالینی رسیدند و تنها به دوزپایین داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی نیاز داشتند. در یک مطالعه آینده نگر open-label روی 22 بیمار مقاوم با AChR-Ab ، MuSK-Ab مثبت و میاستنی گراویس سرونگاتیو امتیاز MMT در زمان متوسط پیگیری 19±29 ماه در گروه AChR-Ab ، MuSK-Ab مثبت ، بهبود معنی دار در مقایسه با شرایط پایه نشان داد. مطالعه آینده نگر دیگری به صورت open-label روی 14 بیمار مقاوم با AChR-Ab ، MuSK-Ab مثبت و میاستنی گراویس سرونگاتیو بهبود در امتیاز MMT را در پیگیری 22 ماهه گزارش نمود. زمان بروز بیشینه پاسخ پس از یک دوره درمان با داروی ریتوکسیمب 1±4.5 ماه بود. براساس گزارش یک مطالعه چندمرکزی گذشته نگر از بیماران میاستنی MuSK-Ab مثبت که در آن ریتوکسیمب با دوز هفتگی mg/m2 375 برای 4 هفته و سپس ماهانه برای 2 ماه تجویز شد با سرعت عود کمتری ( 18% ) در مقایسه با رژیم 2 دوز یک گرمی ریتوکسیمب به فاصله دو هفته (80%) مرتبط بود. براساس گزارش یک مطالعه گذشته نگر در سراسر استرالیا بر روی 56 بیمار میاستنی AChR-Ab ، MuSK-Ab مثبت، 26% بیماران طی 3 ماه پس از درمان با پروتکل های ریتوکسیمب با دوزهای مختلف، در شرایط بهبودی قرار داشتند. در مدت زمان پایش میانگین 20 ماه، 43% بیماران در شرایط بهبودی قرار داشتند و 25% به وضعیت حداقل تظاهرات رسیده بودند. در یک مطالعه گذشته نگر تک مرکزی از 21 بیمار با AChR-Ab مثبت،3 بیمار با MuSK-Ab مثبت و 4 بیمار با شرایط میاستنی گراویس سرونگاتیو در دو مرحله بررسی، نشان داده شد که قدرت ماهیچه طی 6 ماه بهبود قابل ملاحظه ای در مقایسه با حالت پایه نشان داد و پاسخ مشاهده شده تا 36 ماه پایدار باقی ماند و وضعیت پس از مداخله در 43% از بیماران در طی 6 ماه بهبود یافت. یک آنالیز ترکیبی گذشته نگر از گزارشات موردی 169 بیمار، که پیش تر در تاریخ های مابین ژانویه 2000 تا آگوست 2015 منتشر شده بودند، گزارش نمود که 72% بیماران میاستنی MuSK-Ab مثبت و 30% بیماران میاستنی AChR-Ab مثبت تحت درمان با ریتوکسیمب به وضعیت حداقل تظاهرات یا بهتر از آن دست یافته اند. تعداد دوره های درمان با ریتوکسیمب متفاوت بوده اند، اما تاثیری بر پاسخ بیمار نداشته اند. یک مرور نظام مند اخیر از مطالعات قبلی شامل 165 بیمار میاستنی AChR-Ab مثبت تحت درمان با ریتوکسیمب نشان داد که علیرغم بررسی پیامدهای ناهمگون، بهبود بالینی قابل توجه در 113 بیمار (68%) دیده شد و 36% از بیماران به بهبودی رسیدند. در کارآزمایی بالینی فاز 2 Beat-MG داروی ریتوکسیمب، 52 بیمار میاستنی گراویس جنرالیزه غیر تیموماتوس با AChR-Ab مثبت و تحت درمان با رژیم پایدار داروی پردنیزون به مدت 4 هفته یا داروی پردنیزون به همراه داروی دیگر سرکوب کننده سیستم ایمنی به مدت 6 ماه در مطالعه وارد شدند. دو دوره از داروی ریتوکسیمب با فاصله 6 ماه با پلاسبو از نظر پیامد اولیه محدود نمودن دوز مصرفی از داروهای کورتیکو استروئید(75% ≤ کاهش در دوز مورد نیاز روزانه از داروی پردنیزون در 4 هفته قبل از هفته 52 در مقایسه با دوره 4 هفته قبل از ورود به مطالعه) مورد مقایسه قرار گرفتند. مطالعه به منظور بررسی بی اثر بودن درمان (non-superiority) طراحی شده بود. نتایج اولیه گزارش کرد سطح زیر منحنی پردنیزون بین گروه پلاسبو و ریتوکسیمب اختلاف قابل توجهی نداشت، 56% بیماران دریافت کننده پلاسبو و 60% بیماران دریافت کننده داروی ریتوکسیمب به پیامد اولیه دست یافتند. هیچ اختلاف قابل توجهی در تغییرات امتیاز QMG یا MGC بین گروه ها وجود نداشت. مطالعه نشان داد در بیماران میاستنی با علائم خفیف تا متوسط و AChR-Ab مثبت، اثرات بالینی محدود کننده دوز مصرفی از داروی کورتیکواستروئید به صورت معنی دار طی 12 ماه استفاده از داروی ریتوکسیمب غیر محتمل است.
سه مورد لوکوانسفالوپاتی چند کانونی پیش رونده (PML) در بیماران میاستنی گراویس گزارش شده است. یک مورد با استفاده از داروی ریتوکسیمب مرتبط بوده است، اگرچه بیمار قبلا داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی دیگری را دریافت نموده بود، بیمار دوم در حال دریافت داروهای آزاتیوپرین و پردنیزون بود و بیمار سوم در حال دریافت داروهای پردنیزولون و IVIG و آزاتیوپرین بود.
توصیه ها در مورد ریتوکسیمب:
• ریتوکسیمب بهتر است به عنوان یک گزینه درمانی اولیه در بیماران دچار میاستنی گراویس با MuSK-Ab مثبت و پاسخ غیر قابل قبول به ایمونوتراپی اولیه در نظر گرفته شود.
• اثربخشی ریتوکسیمب در بیمار میاستنی گراویس با AChR-Ab مثبت مقاوم، نا مطمئن است. در بیماران بدون پاسخ به دیگر داروهای سرکوب کننده ایمنی و یا عدم تحمل به این داروها، ریتوکسیمب به عنوان یک انتخاب درمانی مطرح است.
5. متوترکسات
مطالعات در رابطه با استفاده از متوترکسات در میاستنی گراویس محدود هستند و داده های در دسترس شواهد قانع کننده از اثربخشی را فراهم نمی کنند. در یک case series گذشته نگر از 16 بیمار با میاستنی تحت درمان با متوترکسات، که تنها به صورت خلاصه منتشر شد، در 8 بیمار دوز پیریدوستیگمین کاهش داشت و 6 بیمار بهبود بالینی نشان دادند. یک case series آینده نگر open-label که تنها بصورت خلاصه منتشر شد، نشان داد 14 بیمار از 16 بیمار تحت درمان با متوترکسات در پیگیری 20.6 ماه بهبود پس از مداخله نشان دادند. در یک کارآزمایی یک سویه کور، 24 بیمار دچار میاستنی گراویس جنرالیزه تحت درمان با داروی پردنیزون به صورت تصادفی در گروه دریافت کننده آزاتیوپرین (13 بیمار) یا متوترکسات (11 بیمار) قرار گرفتند. در زمان 24 ماه دوز متوسط پردنیزون مورد نیاز برای دست یابی به شرایط حداقل تظاهرات، در هر دو گروه دریافت کننده متوترکسات یا آزاتیوپرین کمتر بود، اما تفاوتی بین گروه ها وجود نداشت. در ماه های 10 و 12 دوز پردنیزون در گروه متوترکسات کمتر بود اما فاصله اطمینان(CI) شامل اثرات بالینی معنی دار و غیر معنی دار بود. نسبت های مشابهی از بیماران وارد شده در هر گروه به شرایط حداقل تظاهرات بالینی دست یافتند و هیچ تفاوتی بین گروه ها از نظر QMG یا MG-ADL وجود نداشت. در یک کارآزمایی بالینی 50 بیمار میاستنی AChR-Ab مثبت تحت درمان با داروی پردنیزون با دوز mg/day10≤ مورد بررسی قرار گرفتند. بیماران به صورت یک به یک و تصادفی در گروه متوترکسات با دوز mg20 در هفته یا گروه پلاسبو قرار گرفتند. هیچ اختلاف قابل توجهی در پیامد اولیه، سطح زیر منحنی دوز- زمان داروی پردنیزون بین ماه های 4 و 12 وجود نداشت و میانگین تغییرات 12 ماهه امتیاز QMG, MMT, MG-ADL ,MG-Qol و MGC بین گروه های درمانی متفاوت نبود.
توصیه ها در مورد متوترکسات:
• با وجود اینکه شواهد از کارآزمایی های بالینی وجود ندارد، متوترکسات خوراکی ممکن است به عنوان یک داروی محدود کننده دوز دریافتی استروئید، در بیماران دچار میاستنی گراویس جنرالیزه که به سایر داروهای محدود کننده دوز دریافتی استروئید، که توسط کارآزمایی های بالینی به نحوه بهتر حمایت می شوند، پاسخ نداده باشند یا این داروها را تحمل ننمایند، در نظر گرفته شود.
6. اکولیزومب
اکولیزومب یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی علیه مولکول انتهایی C5 از کمپلمان می باشد. اکولیزومب از تشکیل کمپلکس حمله به غشا (MAC) جلوگیری می کند و میزان آسیب ناشی از آنتی بادی های علیه گیرنده استیل کولین تثبیت کننده سیستم کمپلمان را کاهش می دهد. در یک کار آزمایی بالینی متقاطع فاز 2 ، بر روی 14 بیمار دچار میاستنی گراویس جنرالیزه مقاوم با AChR-Ab مثبت، در پایان دوره اول درمان، 6 بیمار از 7 بیمار (86%) تحت درمان با اکولیزومب در مقایسه با 57% گروه دریافت کننده پلاسبو به پیامد اولیه 2 امتیاز کاهش در امتیاز QMG دست یافتند. بررسی مجدد ترکیبی از اطلاعات حاصل از تمامی ملاقات ها، نشان دهنده اختلاف معنی دارد در امتیاز QMC به نفع اکولیزومب بود. اکولیزومب در بیماران به خوبی تحمل شد. در کارآزمایی بالینی فاز 3 چند مرکزی بین المللی بر روی 125 بیمار دچار میاستنی گراویس جنرالیزه مقاوم با AChR-Ab مثبت و غیرتیموماتوس، پیامد اولیه تغییرات امیتاز MG-ADL از پایه تا هفته 26، که با استفاده از worst-rank ANCOVA اندازه گیری شد، به صورت معنی داری بین گروه اکولیزومب و پلاسبو واجد تفاوت نبود(P=0.0698). به هر حال تغییرات در امتیاز QMG در worst-rank ANCOVA، تمامی اهداف ثانویه مشخص شده در ابتدای مطالعه ( تغییر در امتیاز های QMG، MGC و MG-QOL 15 و آنالیز پاسخ دهنده امتیاز های GMG و MG-ADL) و چندین آنالیز بررسی حساسیت نشان دهنده سودمندی بارز با داروی اکولیزومب بودند. بیماران شرکت کننده در مطالعه که 26 هفته مطالعه REGAIN را تکمیل کردند، در طی 2 هفته از اتمام مطالعه به صورت open-label تحت پایش قرار گرفتند. در آنالیز میانی و از قبل برنامه ریزی شده در زمان میانگین پیگیری 22.7 ماه، کاهش حمله های MG به میزان 75% در مقایسه با یک سال قبل از ورود به مطالعه REGAIN نشان داده شد. علاوه بر این، 56 % ( 116/56) از بیماران به شرایط حداقل تظاهرات بالینی یا بهبود فارماکولوژیک دست یافتند. میزان پاسخ مشاهده شده در بیماران دریافت کننده پلاسبو که به گروه اکولیزومب در دوره ی ادامه پایش انتقال داده شدند، مشابه پاسخ بالینی مشاهده شده در بیماران دریافت کننده داروی اکولیزومب در طی مطالعه REGAIN بود. پاسخ بالینی معنی دار در امتیاز هایMG-ADL و QMG در 55% و 39.7% از بیماران، به ترتیب، مشاهده شد. در این مطالعه داروی اکولیزومب به خوبی در بیماران تحمل شد. یک مورد مننژیت مننگوکوکی ،علیرغم واکسیناسیون، در دوره پیگیری open-label رخ داد که به صورت موفقیت آمیز درمان شد.
واکسیناسیون علیه Neisseria meningitides (هر دو فرم مننگوکوک کنژوگه MenACWY و serogroup B or MenB) حداقل 2 هفته قبل از شروع درمان با اکولیزومب بایستی انجام شود. واکسن های کنژوگه ACWY در دسترس در ایالات متحده شامل برند های Menveo® (یک دوز، GlaxoSmithKline Biologicals,Inc.) و Menactra® (یک دوز و تک دوز بوستر پس از 4 سال درصورت نیاز Sanofi Pasteur, Inc.) می باشند. دو برند از واکسن MenB، Bexsero® (دو سری دوز GlaxoSmithKline Biologicals,Inc.) و Trumenba® ( 3 سری دوز Pfizer, Inc.) هستند. برندها قابل تغییر به هم نیستند و دوره واکسیناسیون باید با همان برند واکسن برای همه دوزها کامل شود. واکسن محافظت قطعی در برابر مننژیت مننگوکوکی ایجاد نمی کند. در صورتی اکولیزومب قبل از دوره 2 هفته ی پس از واکسیناسیون شروع شود، پوشش آنتی بیوتیکی برای حداقل 4 هفته پس از دریافت واکسن توصیه می شود. توصیه ها در رابطه با پوشش آنتی بیوتیکی متفاوت می باشند. پنی سیلین Vپتاسیم با دوز 250-500 میلی گرم هر 12 ساعت معمولا خط اول پروفیلاکسی دارویی است. اریترومایسین با دوز 500 میلی گرم دو بار در روز، آزیترومایسین با دوز 500 میلی گرم روزانه، یا سیپروفلوکساسین با دوز 500 میلی گرم روزانه به عنوان راهکار های جایگزین در بیماران با سابقه آلرژی به پنی سیلین در نظر گرفته می شوند. به هر حال هر دو دسته داروهای فلوروکینولون و ماکرولید ممکن است با بدتر شدن میاستنی گراویس همراه باشند. بنابراین پروفیلاکسی دارویی در برابر عفونت مننگوکوکی در بیماران با آلرژی به پنی سیلین ممکن است چالش برانگیز و نیازمند مشاوره با متخصص بیماری های عفونی باشد.
توصیه ها در مورد اکولیزومب:
• اکولیزومب باید در درمان بیماران میاستنی گراویس جنرالیزه با AChR-Abمثبت، مقاوم، و شدید مد نظر قرار گیرد.
• نقش اکولیزومب در درمان میاستنی گراویس احتمالا در طی زمان پیشرفت خواهد نمود. تا زمان در دسترس قرار گرفتن داده های بیشتر در رابطه با مقایسه هزینه و اثر بخشی با سایر داروها، استفاده از اکولیزومب بایستی پس از عدم موفقیت در دست یابی به اهداف درمانی با استفاده از سایر داروهای ایمنونوتراپی مد نظر قرار گیرد.
• توصیه کمیته مشاور در رابطه با استفاده از واکسن ها(AICP) و یا سایر گایدلاین های محلی در رابطه با ایمنی زایی در برابر مننژیت مننگوکی قبل از درمان با داروی اکولیزومب بایستی دنبال شود.
• تحقیقات آینده باید شامل ارزیابی دوره درمان لازم با داروی اکولیزومب برای دست یابی و حفظ اهداف درمانی، اثربخشی آن در دیگر جمعیت های بیماران میاستنی گراویس (میاستنی گراویس با تیموما، میاستنی گراویس سرونگاتیو) و در سایر مراحل بیماری (بحران میاستنی گراویس، حمله بیماری، درمان اولیه در میاستنی گراویس با AChR-Ab مثبت غیر مقاوم) باشد.
7. مهار کننده های چک پوینت ایمنی (ICIs)
چک پوینت های ایمنی (ICPs) غالبا مولکول های مهار کننده ای هستند که روی سطح سلولهایT ها بیان می شوند و پاسخ ایمنی را تعدیل نموده و از آسیب به بافت میزبان به دلیل پاسخ غیرکنترل شده به آنتی ژن خودی یا خارجی پیشگیری می نمایند. پروتئین مهار کننده ایمنی 4 مرتبط با لنفوسیت T سایتوتوکسیک (CTLA-4) ، مرگ سلولی برنامه ریزی شده PD-1 و PD-L1 ، شناخته شده ترین ICP ها هستند و در درمان سرطان ها به عنوان هدف درمانی می باشند. CTLA-4 فعال شدن سلولهای T سایتوتوکسیک را از طریق رقابت با CD28 در متصل شدن به مولکول های B7 (CD80, CD86) بر روی سلولهای ارائه دهنده آنتی ژن، کاهش می دهد. PD-1 به لیگاندهایش (PD-L1 و PD-L2) ، متصل شده و تکثیر سلولهای T فعال شده را از طریق مهار مسیر های فسفریلاسیون خاص کاهش می دهد. آنتی بادی های مونوکلونال علیه CTLA-4، PD-1 و PD-L1 از طریق بلوک این مولکول های ICP مهاری عمل نموده و منجر به تحریک ایمنی ضد تومور می شوند. این مهار کننده ها شامل ipilimumab مهار کننده CTLA-4، pembrolizumab و nivolumab و cemiplimab مهار کننده PD-1، و atezolizumab، durvalumab، avelumab مهار کننده PD-L1 می باشند. به دلیل تشدید پاسخ ایمنی، عوارض جانبی چند ارگانی مرتبط با ایمنی (irAEs) مانند راش پوستی، اختلالات تیروئید، پنومونیت، کولیت، هپاتیت، نفریت، هیپوفیزیت و اختلالات نورولوژیک شامل میاستنی گراویس در بیماران دریافت کننده مهار کننده های چک پوینت ایمنی گزارش شده اند. اطلاعات در رابطه با irAEs این داروها به سرعت در حال توسعه است. میاستنی گراویس نو ظهور در بیماران تحت درمان با داروهای Anti-CTLA-4 (ipilimumab)، داروهای مهار کننده PD-1 (pembrolizumab یا nivolumab) و با درمان ترکیبی (Anti-CTLA-4 به همراه Anti- PD-1 یا PD-L1) گزارش شده است.
میزان تقریبی بروز میاستنی گراویس در میان بیماران دریافت کننده داروهای مهار کننده PD-1 از 0.12-0.2 % متغیر است. تشدید میاستنی گراویس زمینه ای و میاستنی گراویس با AChR-Ab مثبت تحت بالینی در بیماران تحت درمان با مهار کننده PD-1 گزارش شده است.
شروع MG یا تشدید آن با شدت های مختلف و به صورت کلی در فاز اولیه درمان اتفاق می افتد. میاستنی ممکن است با سایر سندروم های نورولوژیک مرکزی یا محیطی مرتبط با سیستم ایمنی همپوشانی داشته باشد.
در یک مرور متون ترکیب شده با یک تجربه تک مرکزی،شامل 63 بیمار میاستنی به دلیل دریافت مهار کننده چک پوینت ایمنی، 52 بیماردچار MG جدید و 11 بیمار دچار برافروختگی در میاستنی پیشین خود شدند. اغلب این بیماران درمان PD-1 دریافت کرده بودند. بروز همزمان میوزیت در 24 بیمار (37%) و میوکاردیت در 5 نفر (8%) تشخیص داده شد؛ 2 بیمار تریاد میاستنی/ میوزیت/ میوکاردیت داشتند. میانه زمان از شروع مهار کننده های چک پوینت ایمنی تا بروز میاستنی 4 هفته (6 روز تا 16 هفته) بود. نارسایی تنفسی نیازمند تهویه مکانیکی در 29 بیمار (45%) اتفاق افتاد. بیماران با میاستنی/ میوزیت/ میوکاردیت به میزان بیشتری در مقایسه با بیماران دچار میاستنی به تنهایی، دچار نارسایی تنفسی شدند (54% در مقایسه با 42%). تیتر AChR-Ab در 37 نفر از 56 بیمار (66%) بررسی شده، افزایش داشت. 3 بیمار در بررسی های پیش از شروع مهار کننده چک پوینت ایمنی واجد AChR-Ab مثبت بودند و تیتر انتی بادی پس از شروع مهار کننده چک پوینت ایمنی حداقل دو برابر افزایش نشان داد. کورتیکوستروئید داخل وریدی در 59 بیمار از 63 بیمار استفاده شد. 38 بیمار به عنوان خط اول درمان استروئید دریافت نمودند و 24 بیمار (63%) بهبود یافتند. چهار بیمار مبتلا به MG چشمی پس از دریافت کورتیکواستروئید دچار نارسایی تنفسی شدند. علائم MG در 12 بیمار (19%) کاملا رفع شدند، در 34 بیمار (55%) بهبودی و در 16 بیمار (26%) بدتر شدن بیماری گزارش شد. در مطالعه مروری شامل 1834 بیمار دریافت کننده مهار کننده چک پوینت ایمنی، 4 بیمار میاستنی داشتند که یکی از آنها AChR-Ab مثبت بود. سه بیمار با میوزیت در ارتباط بودند. سه بیمار MG، درمان ترکیبی مهار کننده چک پوینت ایمنی CTLA-4 و PD-1 دریافت کردند و یک بیمار CTLA-4 دریافت نمود. بروز همزمان MG با میوکاردیت و تیروئیدیت نیز مشاهده گردید. تشخیص MG مرتبط با مهار کننده چک پوینت ایمنی می تواند چالش برانگیز باشد. تعداد زیادی از بیماران دچار سرطان خستگی یا ضعف جنرالیزه دارند. تشخیص بیماری عصبی-عضلانی زمینه ای به دلیل تمرکز بر روی بیماری انکولوژیک، ممکن است به تاخیر افتد. بروز همزمان میوزیت، به خصوص در مواردی که مرتبط با ضعف چشمی یا bulbar باشد، ممکن است، تشخیص MG را با دشواری مواجه سازد. به نظر می رسد در این بیماران میاستنی سرونگاتیو فراوانی بالاتری داشته باشد و این امر چالش در تشخیص MG را به میزان بیشتری افزایش می دهد. شدت بیماری ممکن است نتیجه ی چندین شرایط همراه مانند میاستنی/ میوزیت/ میوکاردیت باشد. درگیری سیستم عصبی مرکزی ممکن است در بیماران دچار MG یا میاستنی همراه با میوزیت اتفاق افتد. به نظر می رسد درمان با داروهای کورتیکواستروئید نتایج مثبت به دنبال داشته باشد.
توصیه ها در مورد مهار کننده های چک پوینت ایمنی:
• خطر میاستنی گراویس و سایر بیماری های نورولوژیک به واسطه ایمنی در بیمارانی که کاندید دریافت مهار کننده های چک پوینت ایمنی هستند باید با بیماران مورد بحث قرار گیرد.
• در حال حاضر، شواهدی جهت حمایت یا رد کاربرد آزمایش AChR-Ab در بیمار بدون میاستنی گراویس زمینه ای قبل از شروع مهار کننده های چک پوینت ایمنی وجود ندارد.
• به صورت کلی میاستنی گراویس مرتبط با مهار کننده های چک پوینت ایمنی شدید بوده و میزان بالایی از بحران تنفسی را ایجاد می کند.
• وجود میاستنی گراویس زمینه ای، حداقل در بیماران با بیماری به خوبی کنترل شده (وضعیت حداقل علائم یا بهتر از آن) نسبت به استفاده از مهار کننده های چک پوینت ایمنی منع مصرف مطلق ایجاد نمی کند، با این وجود در این بیماران:
ممکن است اجتناب از درمان ترکیبی (آنتی بادی های مونوکلونال Anti CTLA-4 در همراهی با Anti PD1/PDL1) با توجه به احتمال بالاتر بروز irAEs شدید، ارجح باشد.
پایش دقیق، به خصوص از نظر عملکرد تنفسی و bulbar، الزامی است.
گرچه به نظر می رسد پاسخ درمانی به مهار کننده های چک پوینت ایمنی در بیماران دریافت کننده داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی، کمتر رضایت بخش باشد، درمان میاستنی گراویس باید ادامه یابد و حتی ممکن است در بیماران دچار میاستنی گراویس در حالت بهبودی مجددا آغاز گردد.
• درمان سریع و تهاجمی با دوز بالای استروئیدها در ترکیب با تعویض پلاسما یا IVIG ممکن است در بیمارانی که دچار MG شدید در حین درمان با مهار کننده های چک پوینت ایمنی می شوند، مورد نیاز باشد. تصمیم به قطع داروهای ICI با شرایط انکولوژی تعیین می گردد.
بحث:
این یک گایدلاین بین المللی میاستنی گراویس بروز رسانی شده می باشد که براساس شواهد جدید که پس از انتشار گایدلاین 2016 قابل دسترس شدند، به روز رسانی شده است. این گایدلاین برای راهنمایی پزشکان سراسر جهان بوده و توصیه های مطلق مدیریت بیماری نیستند. این گایدلاین برای انعکاس اطلاعات مرتبط در درمان MG نیاز به مرور و بروز رسانی دوره ای دارد.
داروهای بسیاری با بدتر شدن میاستنی گراویس مرتبط هستند. با این وجود، ارتباط گزارش شده ضرورتا" به معنای اینکه این داروها هرگز نباید در بیماران دچار میاستنی گراویس تجویز شوند نیست. گزارشات اغلب نادرند یا ارتباط بروز همزمان را نشان می دهند. قضاوت بالینی و نسبت سود به زیان دارو، باید در مواردی که دارو برای بیماران مهم تلقی می گردد، در نظر گرفته شود. لیست داروهای واجد قویترین شواهد از نظر تشدید MG در جدول 1 قابل مشاهده می باشد.
جدول 1.داروهایی که باید در بیماران دچار MG از مصرف آنها اجتناب شود، یا با احتیاط مورد استفاده قرار گیرند.
|
دارو |
توضیح |
|
آنتی بیو تیک های آمینوگلیکوزیدی (مثل جنتامایسین، نئومایسین، توبرامایسین) |
برای عفونت های باکتریایی گرم منفی بکار می روند. ممکن است باعث بدتر شدن میاستنی گراویس گردند. در صورت عدم وجود داروهای جایگزین با احتیط مورد استفاده قرار گیرند. |
|
بتا بلوکرها |
به طور شایع برای درمان پر فشاری خون، بیماری های قلبی و میگرن تجویز می گردند اما احتمالا در بیماران دچار میاستنی گراویس خطرناک هستند. ممکن است باعث بدتر شدن میاستنی گراویس گردند. با حتیاط مورد استفاده قرار گیرند. |
|
سم بوتولینیوم |
بلوک کننده اتصالات عصبی عضلانی پیش سیناپسی. اجتناب گردد. |
|
کلروکین و هیدروکسی کلروکین |
برای پیشگیری و درمان مالاریا و برخی از بیماری های خود ایمنی استفاده می شود. ممکن است سبب ایجاد میاستنی گراویس نوظهور یا تشدید MG زمینه ای شود. تنها در شرایط ضرورت مورد استفاده قرار گیرند و بیماران از نظر بدتر شدن بیماری پایش شوند. |
|
کورتیکوستروئیدها |
درمان استاندارد برای میاستنی گراویس هستند، اما ممکن است سبب بدتر شدن گذرای بیماری طی دو هفته اول گردند. بیماران از نظر این احتمال با دقت پایش شوند. |
|
دفروکسامین |
داروی شلاتور مورد استفاده در درمان هموکروماتوز. ممکن است منجر به بدتر شدن MG گردد. |
|
دی پنی سیلامین |
برای بیماری ویلسون و به ندرت برای آرتریت روماتوئید بکار می رود. قویا با ایجاد میاستنی گراویس مرتبط بوده است. اجتناب گردد. |
|
آنتی بیوتیک های فلوروکینولون (مثل سیپروفلوکساسین،افلوکساسین، موکسی فلوکساسین، لووفلوکساسین) |
آنتی بیوتیک های وسیع الطیفی که بطور شایع تجویز می شوند و با بدتر شدن میاستنی گراویس مرتبطند. سازمان غذا و داروی ایالات متحده یک احتیاط Black box در رابطه با استفاده از این دسته دارویی در MG اختصاص داده است. در صورت استفاده در موارد محدود و بدون جایگزین درمانی، با احتیاط تجویز گردد. |
|
مهار کننده های چک پوینت ایمنی (مثل ایپیلیلومب، پمبرولیزومب، آتزولیزومب، نیوولومب) |
برای درمان برخی از سرطان ها استفاده می شوند. ممکن است بروز MG نوظهور را تسریع کنند یا با تشدید MG زمینه ای همراه باشند. با احتیاط با توجه به شرایط اونکولوژیک مورد استفاده قرار گیرند. |
|
مواد حاجب یدینه رادیولوژیک |
گزارشات قدیمی افزایش ضعف ناشی از MG را ثبت کرده اند، اما مواد حاجب مدرن ایمن تر به نظر می رسند. با احتیاط استفاده شوند و بیمار از نظر تشدید بیماری پایش شود. |
|
آنتی بیوتیک های ماکرولید (مثل اریترومایسین، آزیترومایسین، کلاریترومایسین) |
آنتی بیوتیک های رایج برای درمان عفونت های باکتریایی گرم مثبت. ممکن است با تشدید MG همراه باشند. در صورت استفاده در موارد محدود و بدون جایگزین درمانی، با احتیاط تجویز گردد. |
|
منیزیم |
احتمالا در تجویز داخل وریدی، برای درمان اکلامپسی در حین بارداری یا هایپومنیزیمی، خطرناک است؛ تنها در مواردی که قطعا نیاز است، مورد استفاده قرار گیرد و بیمار از نظر تشدید MG پایش شود. |
|
پروکائینامید |
برای ریتم نامنظم قلبی به کار می رود. ممکن است باعث بدتر شدن میاستنی گراویس گردد. با احتیاط تجویز گردد. |
|
کینیدین |
در برخی موارد برای کرامپ پا استفاده می شود. کاربرد این دارو در ایالات متحده بجز برای مالاریا ممنوع است. |
|
استاتین ها (آتورواستاتین، پاراواستاتین، سیمواستاتین، رزوواستاتین) |
برای کاهش کلسترول سرم استفاده می شوند. به ندرت ممکن است میاستنی گراویس را بدتر کنند یا با تسریع آن همراه باشند. بیمار به دقت از نظر بدتر شدن MG در مورادی که اقدام به درمان با استاتین می شود، تحت پایش قرار گیرد . |
|
تلترومایسین[1] |
آنتی بیوتیک برای درمان پنومونی اکتسابی از جامعه. با سمیت کبدی و ریسک طولانی شدن فاصله QT مرتبط بوده است. سبب بدتر شدن شدید و اغلب کشنده بیماری MG می گردد. سازمان غذا و داروی ایالات متحده هشدار Black Box به این دارو در رابطه با منع مصرف در MG تخصیص داده بود. دارو از بیشتر بازار های دارویی بین المللی جمع آوری گردید.. نباید در میاستنی گراویس به کار رود. |
|
واکسن های زنده ضعیف شده (Measles, Mumps, Rubella, ، Varicella Zoster, intranasal Influenza, oral Polio, Adenovirus Type 4 and 7, Zostavax (Herpes Zoster), Rotavirus, oral Typhoid, Smallpox, Yellow fever) |
میاستنی گراویس را تحت تاثیر قرار نمی دهند اما در بیماران تحت درمان با داروهای سرکوب کننده ایمنی به دلیل ریسک واکنش های جانبی ناشی از رشد مهارنشده ویروس یا باکتری زنده ضعیف شده منع مصرف دارند. |
تهیه وتنظیم: دکتر مرجان مقدم نیا (دستیار داروسازی بالینی)
منابع:
international consensus guidance for management of myasthenia gravis: 2020 update
ارسال نظر