مدیریت بیماران مبتلا به کلستریدیوئیدس دیفیسیل در بخش مراقبتهای ویژه

مقدمه

عفونت کلستریدیوئیدس (سابقا با نام کلستریدیوم) دیفیسیل (CDI[1]) یک بیماری بالقوه تهدید کننده حیات است که مهمترین علائم آن التهاب کولون و اسهال است. CDI یکی از مهمترین عفونت های مرتبط با مراقبت های سلامت (HAI[2]) است و بنابراین اطلاعات در خصوص درمان این بیماری برای ارائه دهندگان مراقبت های سلامت بسیار مهم است. این مقاله خلاصه ای از مدیریت این بیماری مبتنی بر شواهد بالینی را برای کادر درمانی بخش مراقبت های ویژه (Intensive Care Unit- ICU) فراهم می کند.

 

1) اپیدمیولوژی

علی رغم تلاش های موفقیت آمیز در خصوص کاهش بروز CDI، همچنان نزدیک به 250,000 کیس سالانه در بیمارستان به این عفونت مبتلا می شوند. علائم CDI ممکن است از یک اسهال خفیف تا التهاب فولمینانت کولون، ایلئوس[3]، شوک و مرگ متغیر باشد. از بین بیماران بستری با CDI، 15-5%  نیازمند بستری شدن در ICU می باشند. از طرفی CDI در بیماران بستری در ICU، 5-2% شیوع دارد.  بیماران مبتلا به کلستریدیوئیوس در صورت بستری در ICU، پیش آگهی خوبی ندارند. دست کم 30% از این بیماران دچار شوک سپتیک می شوند و مرگ و میر این بیماران 20-40% است.این عفونت با افزایش طول مدت بستری در ICU و هزینه همراه است. در بین بیمارانی که نجات پیدا می کنند، 27% آن ها مجددا طی سی روز آتی ه بستری می شوند که علت اصلی آن عود عفونت می باشد.

 

2) ریسک فاکتورها

1-2) ویژگی های بیمار

ویژگی های بیمار که می تواند خطر ابتلا به کلستریدیوئیدوس دیفیسل را افزایش دهد، در جدول 1 آمده است. به طور کلی، سن بالا (≥ 65 سال) به عنوان یک ریسک فاکتور برای CDI در نظر گرفته می شود. نارسایی پیشرفته کلیوی (ESRD[4])، بیماری التهابی روده (IBD[5])، بدخیمی و دیابت شیرین نیز از عوامل خطر هستند. در میان بیماران مبتلا بهCDI ، عوارضی (نظیر کولیت فولمینانت، شوک و مرگ) در افراد با سن بالا ومبتلا به دیابت، ESRD ، آسیب حاد کلیه و IBD بیشتر است.

2-2) آنتی بیوتیک ها

آنتی بیوتیک ها مهمترین ریسک فاکتور برای CDI هستند. آنتی بیوتیک ها میکروبیوم روده (فلور نرمال روده) را مختل می کنند که در نتیجه امکان کولونیزاسیون و عفونت فراهم می شود. در مواردی که عفونت کلستریدیوئیدوس در سطح جامعه و خارج از بیمارستان رخ می دهد، کلیندامایسین و فلوئوروکینولون ها مهمترین آنتی بیوتیک هایی هستند که منجر به بروز این عفونت می شوند. اما در بیماران بستری در بیمارستان، سفالوسپورین های نسل سوم (به عنوان مثال سفتریاکسون) به عنوان  مهمترین دسته آنتی بیوتیکی منتج به بروز این عفونت، و به دنبال آن کلیندامایسین، سفالوسپورین های نسل چهارم (مانند سفپیم)، کارباپنم ها، فلوروکینولون ها و ترکیبات پنی سیلین (به عنوان مثال پیپراسیلین-تازوباکتام) در درجات بعدی مطرح می باشند (جدول 1).

خطر ابتلا به CDI فقط تحت تأثیر دسته های آنتی بیوتیک نیست. بلکه هرچه دوز آنتی بیوتیک، مدت زمان مصرف و تعداد آنتی بیوتیک ها بیشتر شود، احتمال بروز عفونت کلستریدیوئیدوس در بستری بیشتر می شود.. حتی آنتی بیوتیک های پروفیلاکسی مورد استفاده قبل از عمل جراحی نیز این خطر را افزایش می دهند، که اینن موضوع در بیمارانی که بعد از عمل جراحی در ICU بستری می شوند، حائز اهمیت باشد.جهت پیشگیری از بروز این عفونت، تغییر آنتی بیوتیک ها بر اساس نتایج کشت اهمیت ویژه ای دارد. به عنوان مثال، در یک مطالعه بیماران مبتلا به عفونت خونی ناشی از انتروباکتریاسه (عمدتا اشرشیاکلای و کلبسیلا) که بیش از 48 ساعت آنتی بیوتیک ضد سودوموناس (از جمله کارباپنم ها ، پیپراسیلین-تازوباکتام و سفپیم) دریافت کردند، نسبت به  بیمارانی که این آنتی بیوتیک ها برای کمتر و مساوی 48 ساعت دریافت کردند و رژیم آنها به آنتی بیوتیک های مناسب بر اساس نتیجه کشت تغییر یافته بود، خطر بالاتری برای ابتلا به CDI نشان دادند.

3-2) سرکوب اسید معده

مهارکننده های پمپ پروتون (PPI) معمولاً در ICU برای پیشگیری از خونریزی های دستگاه گوارش تجویز می شوند. مطالعات مشاهده ای متعدد در بیماران بستری نشان دادند که مصرف PPI با بروز عفونت کلستریدیوئیدوس دیفیسل مرتبط است.به همین دلیل، سازمان غذا و داروی ایالات متحده در سال 2012 در مورد مصرف بی رویه امپرازول هشدار داد. اگرچه مطالعات مشاهده ای در ICU نیز دال بر ارتباط بین مصرف PPI و بروز این عفونت بود، اما متاآنالیز بزرگ حاصل از چند کارآزمایی بالینی با بیش از 4000 بیمار در سال 2020، این ارتباط را اثبات نکرد. بنابراین، اگرچه همچنان تاکید بر مصرف منطقی PPI ها در بخش مراقبت های ویژه وجود دارد، ولی احتمالا بروز عفونت کلستریدیوئیدوس دیفسیل عامل مهمی جهت تصمیم بر تجویز یا عدم تجویز این دسته دارویی نمی باشد.

 

3) تشخیص

تشخیص کلستریدیوئیدوس دیفیسل در بخش مراقبتهای ویژه، یکی از موضوعات چالشی است؛،چرا که تب، اسهال و لکوسیتوز که شاخصه های مهم این بیماری می باشند، به دلایل دیگری هم می توانند در بیماران بستری در ICU رخ دهند.  به عنوان مثال، اسهال در 5-15٪ بیماران ICU رخ میدهد و از طرفی CDI فقط در 10-25٪ بیماران مبتلا به اسهال، علت ایجاد کننده آن می باشد. رایج ترین آزمایش های تشخیصی، شامل آزمایش های تقویت اسید نوکلئیک (NAAT[6]) برای ژن های کد کننده توکسین و سنجش های ایمنی آنزیمی (EIAs[7]) برای توکسین A و B کلستریدیوئیدس دیفیسیل و گلوتامات دهیدروژناز (GDH)،آنزیمی که توسط کلستریدیوئیدس دیفیسیل تولید می شود) می باشد.

 

4) درمان

درمان CDI براساس شدت بیماری می باشد. در این مقاله تمرکز اصلی بر درمان نوع فولیمنانت بیماری است که تعریف آن مطابق گایدلاین IDSA/SHEA 2017 بصورت CDI به همراه افت فشار، شوک، ایلئوس و مگاکولون می باشد. اطلاعات اولیه کمی در خصوص درمان نوع فولمینات بیماری وجود دارد و بسیاری از توصیه ها از مطالعات نوع شدید بیماری تعمیم داده شده است.

برای همه بیماران بایستی اقدامات حمایتی شامل احیای مایعات، اصلاح و جایگزین کردن الکترولیت ها و مدیریت نارسایی ارگان ها در نظر گرفته شود. در صورت امکان آنتی بیوتیک های احتمالی منجر به بروز CDI بایستی قطع یا  محدود شوند. درمان بیمار توسط تیمی از متخصصین مراقبت های ویژه، عفونی، گوارش و جراح جهت درمان اولیه یا اقداماتی نظیر پیوند میکروبیوم مدفوع[8] و انجام جراحی در بیماران با وضعیت بالینی وخیم تر، امری حیاتی می باشد.

1-4) آنتی بیوتیک

هسته اصلی درمان CDI فولمینات استفاده از ونکومایسین خوراکی است که یک گلیکوپپتید با جذب ضعیف سیستمیک است. یک کلینکال ترایال تصادفی در سال 2007 برتری ونکومایسین خوراکی را به مترونیدازول برای درمان CDI شدید نشان داد. اگرچه اکثر جمعیت مورد مطالعه بیماران ICU نبودند (تنها 6% از آنها نیازمند بستری در ICU بودند) ولیکن چندین متاآنالیز بعدی بهبود نتایج درمان و کاهش مرگ و میر  با وانکومایسین خوراکی را در مقایسه با مترونیدازول خوراکی برای بیماران با CDI شدید نشان دادند. مدت زمان درمان با وانکومایسین حداقل 10 روز می باشد اما بسته به شرایط بالینی بیمار ممکن است طولانی تر شود. اگرچه وانکومایسین با دوز پایین (125 میلی گرم هر 6 ساعت از راه خوراکی) ممکن است کافی باشد، اما گایدلاین IDSA / SHEA 2017، دوز بالا (500 میلی گرم هر 6 ساعت خوراکی) را برای بیماری فولمینات توصیه می کند که علت آن نگرانی از انتقال ناکافی دارو به قسمت های انتهایی کولون به علت ایلئوس می باشد. لازم به ذکر است که گایدلاین های اروپایی دوز پایین را توصیه می کنند، که مناسب ترین انتخاب در بیماران بدون ایلئوس و بدون توکسیک مگاکولون است. براساس یک مطالعه کوهورت گذشته نگر در سال 2015 درمان ترکیبی ونکومایسین خوراکی با مترونیدازول وریدی برای بیماری فولمینانت مرگ و میر کمتری نسبت به مونوتراپی وانکومایسین در بیماران ICU مبتلا به بیماری شدید نشان داده است. با این حال، یک مطالعه کوهورت گذشته نگر در سال 2019 نشان داد که  درمان ترکیبی در نوع فولمینانت CDI  از لحاظ مرگ و میر مزیتی نسبت مونوتراپی ندارد. با وجود این، مترونیدازول وریدی ممکن است در بیماران مبتلا به ایلئوس به سطح داخل کولونی بالاتری در مقایسه با درمان خوراکی برسد و بنابراین مترونیدازول وریدی همچنان برای CDI فولمینانت توصیه می شود. بر اساس تجارب بدست آمده از مطالعات موردی و مطالعات مقایسه ای کوچک، در بیماران مبتلا به ایلئوس بایستی علاوه بر ونکومایسین خوراکی و مترونیدازول وریدی، وانکومایسین بصورت رکتال نیز داده شود. گایدلاین های IDSA / SHEA ، 500 میلی گرم وانکومایسین را در 100 میلی لیتر نرمال سالین به عنوان محلول انما توصیه می کنند. با این وجود، حجم و غلظت های بیشتر (به عنوان مثال، 1 گرم در 500 میلی لیتر نرمال سالین) ممکن است شرایط بهتری از نظر رسیدن دارو به قسمت های ابتدایی کولون را فراهم کند. اگرچه خطر سوراخ شدن کولون با ونکومایسین  به عنوان یک عارضه بالقوه مطرح می باشد، اما هیچ یک از این مطالعات (شامل 105 بیمار در کل) این عارضه را گزارش نکرده اند.

چندین درمان آنتی بیوتیکی خط دوم وجود دارد که ممکن است برای بیمارانی که کاندید FMT یا جراحی نیستند، مفید باشد. فیداکسومایسین[9]، یک آنتی بیوتیک خوراکی با فواید اثبات شده برای کاهش عود CDI می باشد. آنالیز زیر گروهی از 130 بیمار مبتلا به CDI شدید در یک  کلینیکال ترایال تصادفی در سال 2018 نشان داد که این دارو  در کاهش مرگ و میر مفید می باشد. در حال حاضر، هزینه بالای فیداکسومایسین و محدودیت دسترسی به آن در ایران، استفاده از آن را محدود می کند. با این حال، با توجه به فواید بالینی بسیار، استفاده از آن ممکن است در چند سال آینده افزایش یابد. بزلوتوکسوماب[10] یک آنتی بادی مونوکلونال علیه توکسین  B می باشد و  عود CDI را به ویژه در بیماران با CDI شدید و/یا مکرر کاهش می دهد.. ایمونوگلوبولین وریدی با مکانیسم مشابهی عمل می کند. تیگه سایکلین  آخرین گزینه درمان آنتی بیوتیکی است؛ اگرچه براساس بزرگترین مطالعه اثر مفیدی را نشان نداده است و از طرفی دارای عوارض گوارشی قابل توجهی است.

2-4) FMT

FMT یا پیوند میکروبیوتای مدفوع با بهبود تغییرات میکروبی دستگاه گوارش مرتبط به CDI، تا 90 درصد از عود بیماری در موارد مقاوم CDI پیشگیری می کند. اگرچه این روش توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده تأیید نشده است، اما شواهد موجود نشان می دهد که FMT می تواند برای CDI شدید وفولمینانت نیز مفید باشد. اولین مطالعه مربوط به FMT برای CDI شدید، در سال 2009 و شامل 15 بیمار بود که بیش از 70 درصد بهبودی را نشان داد. بیشتر بیماران دچار هیپوآلبومینمی، لکوسیتوز و نارسایی کلیه بودند، اما نویسندگان مقاله اطلاعات مربوط به شوک، ایلئوس یا مگاکولون را گزارش نکردند.. مطالعات بزرگتر، پروفایل ایمنی و نتایج قابل قبولی را برای FMT در جمعیتهای پرخطر از جمله بیماران مسن و دارای نقص ایمنی نشان دادند. بر اساس مطالعات انجام شده، انجام FMT برای بیماران بستری در بخش مراقبتهای ویژه که در اوایل بیماری روند سریعی از بیماری را تجربه نمی کنند، منطقی است. با این حال، برای تعیین زمان و معیارهای مناسب بیمار جهت انجام FMT، مطالعات بیشتری از جمله RCT لازم است.

3-4) جراحی

 

5) پیشگیری

اقدامات پیشگیری از عفونت،HA-CDI  را کاهش می دهد. قابل ذکر است که  بیماران مبتلا به CDI باید اتاقهای یک نفره داشته باشند، و کادر درمان باید از گان و دستکش استفاده کنند و از تجهیزات مخصوص بیمار (به عنوان مثال استتواسکوپ اختصاصی) استفاده کنند. دقت شود که شستن دست با آب و صابون توصیه می شود، زیرا ضد عفونی کننده های الکلی دست باعث کاهش اسپور کلستریدیوئیدس دیفیسیل نمی شوند. همانطور که قبلاً بحث شد، مهمترین اقدام برای جلوگیری از CDI محدود کردن مصرف آنتی بیوتیک است. برای بیمارانی که به آنتی بیوتیک سیستمیک نیاز دارند، یک کارآزمایی بالینی تصادفی open-label  نشان داد که پروفیلاکسی با وانکومایسین باعث کاهش CDI در بیماران بستری با ریسک بالا برایCDI  می شود. همچنین چندین مطالعه کوهورت گذشته نگر نشان دادند که پروفیلاکسی با وانکومایسین برای پیشگیری از عود مکرر CDI در بیماران نیازمند به آنتی بیوتیک سیستمیک با سابقه CDI موثر است؛ اگرچه مشکلات و اثرات جانبی ناشی از مصرف خوراکی آن مورد سوال و بحث است. اطلاعات ناهمگون و با کیفیت پایین در مورد استفاده از پروبیوتیک ها برای پیشگیری از CDI وجود دارد، اگرچه نشانه هایی برای اثر بخشی در بین بیماران پر خطر وجود دارد. با وجود این، استفاده از پروبیوتیک ها به دلیل نگرانی در مورد احتمال بروز عفونت مهاجم در بیماران مبتلا به نقص ایمنی و به شدت ناتوان، توصیه نمی شود.

 

6) نتیجه گیری

CDI در بیماران بستری در بیمارستان شایع است و می تواند باعث مرگ و میر قابل توجهی شود. متخصصین مراقبت های ویژه باید از خطر CDI مرتبط با مصرف آنتی بیوتیک های مختلف، اندیکاسیون های انجام تست،گزینه های درمانی و روش های پیشگیری از CDI آگاه باشند. CDI در بیماران بستری در بیمارستان شایع است و می تواند باعث مرگ و میر قابل توجهی شود. کادر درمان مشغول در بخش مراقبت های ویژه باید از خطر CDI مرتبط با آنتی بیوتیک های مختلف ، نشانه های آزمایشCDI ، گزینه های درمانی و روش های پیشگیری از CDI آگاه باشند. برای بیماران مبتلا به CDI فولمینانت، همکاری فوری یک تیم چند رشته ای برای انتخاب بیماران کاندید درمان های پیشرفته از جمله FMT و جراحی، بسیار مهم است. اگرچه منابع مربوط به CDI فولمینانت در حال افزایش است، اما مطالعات با کیفیت بالا برای رفع نواقص موجود در مطالعات مورد نیاز است؛ از جمله اینکه کدام بیماران از FMT یا جراحی سود می برند و کدام بیماران باید پروفیلاکسی دریافت کنند.

 

جدول 1- ریسک فاکتورهای مرتبط با عفونت کلستریدیوئیدس دیفیسیل

 

               جدول 2- گزینه های درمانی برای عفونت کلستریدیوئیدس دیفیسیل

نکات	اویدنس	اندیکاسیون	دوز	درمان
بهترین رویکرد  مدیریت فوری بیمار توسط تیمی متشکل از چند رشته (متخصصین مراقبت های ویژه، عفونی، گوارش و جراح) درمان های حمایتی: احیای حجم، جایگزینی الکترولیت ها ، مدیریت نارسایی همزمان ارگان ها  آنتی بیوتیک های احتمالی منجر به بروز CDI را در صورت امکان قطع کنید.
آنتی بیوتیک
هسته اصلی درمان؛ دوز (125 mg خوراکی هر 6 ساعت) مناسب برای بیماران بدون ایلئوس یا مگاکولون	RCT سال 2007 (تعداد 68 بیمار با CDI شدید)؛ چندین متاآنالیز نتایج بهتر آن را نسبت به مترونیدازول خوراکی نشان می دهند.	فولمینانت CDI	500 mg خوراکی هر 6 ساعت	ونکومایسین
مطالعه کوهورت گذشته نگر سال 2015 فوایدی بر مورتالیتی را نشان نداد اما ممکن است برای ایلئوس مفید باشد. گایدلاین توصیه می کند.	مطالعه کوهورت گذشته نگر سال 2015 نشان داد که افزودن آن به وانکومایسین خوراکی مورتالیتی کمتری دارد.	فولمینانت CDI	500 mg وریدی هر 8 ساعت	مترونیدازول
باید به وانکومایسین خوراکی و مترونیدازول وریدی اضافه شود. توصیه ضعیف (کیفیت پایین شواهد)	مطالعات مقایسه ای کوچک	فولمینانت CDI و ایلئوس	500 mg رکتال هر 6 ساعت	ونکومایسین
گران قیمت، اثبات کاهش عود CDI؛  در حال حاضر گایدلاین توصیه نمی کند.	تمایل به پیشرفت بهبودی در زیر گروهی از بیماران (RCT) با بیمار ی شدید	مشخصا گایدلاین توصیه نکرده است	200 mg خوراکی هر 12 ساعت یا درژیم پالسی طولانی	فیداکسومایسین
آنتی بادی علیه توکسین B کلستریدیوئیدس دیفیسیل؛ در حال حاضر گایدلاین توصیه نمی کند.	کاهش عود در زیر گروهی از بیماران (RCT) با بیمار ی شدید	مشخصا گایدلاین توصیه نکرده است	10 mg/kg وریدی	بزلوتوکسوماب
با حجم های قابل توجه تجویزی همراه است.	کیس سری های کوچک و متاآنالیز	در صورت عدم پاسخ به مترونیدازول و ونکومایسین	150-400 mg/kg وریدی	ایمونوگلوبولین وریدی
مطالعه بزرگتر کوهورت گذشته نگر سال 2017 سودمندی آن را نشان نداد.	مطالعه کوهورت گذشته نگر کوچک	در صورت عدم پاسخ به مترونیدازول و ونکومایسین	100 mg وریدی × 1، سپس 50 mg هر 12 ساعت	تیگه سایکلین
پیوند میکروبیوم مدفوع
جنبه هایی نظیر انتخاب بیماران، زمان و پروتکل های اختصاصی FMT مورد سوال است.	مطالعه کوهورت گذشته نگر کاهش مورتالیتی را در مقایسه با آنتی بیوتیک ها نشان داد.	گایدلاین خاصی توصیه نمی کند.	اختصاصی پروتکل	FMT
جراحی
جنبه هایی نظیر انتخاب بیماران، زمان و مقایسه با FMT مورد سوال است.	نیاز به جراحی مجدد در این روش در مقایسه با سایر روش ها کمتر می باشد.	در بیماران با WBC یا لاکتات در حال افزایش در نظر گرفته شود.	--	TAC[11]
ممکن است کولون حفظ شود. گزینه مناسبی در  موارد سندروم کمپارتمان شکمی، پرفوراسیون یا نکروز کولون نیست.	بزرگترین مطالعه کوهورت اختلافی بین مورتالیتی در مقایسه با TAC را نشان نمی دهد.	در بیماران با WBC یا لاکتات در حال افزایش در نظر گرفته شود.	--	ایلئوستومی حلقوی (LI) با شستشوی کولون در حین عمل جراحی و فلاش کردن وانکومایسین به سمت بالا

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

جدول 3- خلاصه ای از مقایسه مطالعات ارزیابی پیوند میکروبیوتای مدفوع برای عفونت شدید یا فولمینانت کلوستریدیوئیدس دیفیسیل

 

 

                                                                                               

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

تهیه و تنظیم:

دکتر مرجان مقدم نیا (دستیار داروسازی بالینی)

    دکتر عفت داودی منفرد (متخصص داروسازی بالینی)

منابع:

Adelman MW, Woodworth MH, Shaffer VO, Martin GS, Kraft CS. Critical Care Management of the Patient with Clostridioides difficile. Critical Care Medicine. 2020; 49(1):127-39.