مروری بر تداخلات دارویی ضدانعقادهای غیرآنتاگونیست ویتامین K(داروهای ضدانعقاد خوراکی مستقیم الاثر)

1)    مقدمه

گزینه‌های موجود جهت مدیریت اختلالات انعقادی درچند دهه گذشته به طور پیوسته در حال گسترش بوده است و تعداد بیشتری از داروها جهت پیشگیری و مدیریت بیماری ترومبوآمبولیک در حال حاضر در دسترس می باشند.علاوه بر هپارین و آنتاگونیست‌های ویتامینK (مانند وارفارین)،ضدانعقادهایی که مستقیماً فعالیت آنزیمی ترومبین (فاکتور 2)وفاکتورXa (فاکتور 10 فعال) را در آبشار انعقادی هدف قرارمی‌دهند،وارد بازار دارویی شده‌اند. این داروها با عنوان داروهای ضدانعقاد خوراکی غیروابسته به ویتامین K یا به اختصار NOACs[1] یا DOACs [2] شناخته می‌شوند که عبارتند از مهارکننده های فاکتور 10 فعال ( شامل ریواروکسابان،آپیکسابان و ادوکسابان)و مهارکننده مستقیم ترومبین (شامل دابیگاتران اتکسیلات). سه داروی اول از طریق مهار فاکتورXa اثرات ضدانعقادی خود را ایجاد می‌کنند در حالیکه دابی‌گاتران مهارکننده‌ی آنزیم ترومبین می‌باشد. NOACها برای اکثر بیماران مبتلا به ترومبوآمبولی وریدی (VTE) به عنوان خط اول درمان در نظر گرفته می‌شوند وبرای پیشگیری از سکته مغزی در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی (AF) تاییدیه دارند و به عنوان گزینه انتخابی در صورت واجد شرایط بودن بیمار، قابل مصرف هستند.استفاده مناسب از این داروها در بیماران مستلزم آگاهی از ویژگی‌های کینتیکی،تداخلات دارویی، موارد منع مصرف،خطرات و مزایای هر یک از آن‌هاست.

از آن‌جا NOACها یکقسمت مشخص از آبشار انعقادی را مورد هدف قرار می‌دهند، مطالعات بالینی ثابت کرده‌اند که این داروها در مقایسه با آنتاگونیست‌های ویتامین K، تداخلات غذا - دارو و دارو- دارو کمتری ایجاد می‌کنند. با این وجود، پزشکان و درمانگران باید هنگام تجویز NOACهاویژگی‌های فارماکوکینتیکی، داروهای همراه و بیماری‌های زمینه‌ای بیمار را مدنظر قرار دهند.

هدف این مقاله ارائه یک مرور کلی جهت مدیریت مصرف این داروها با توجه ویژه به ویژگی‌های کینتیکی و تداخلات احتمالی آن‌هاست. لازم به ذکر است تداخلات این داروها به صورت منظم در حال به روز رسانی است و پیشنهاد می شود در مصرف هر دارو در کنار این داروها، تداخل بر اساس آخرین مقالات و منابع علمی و گایدلاین ها بررسی گردد و در صورت لزوم با متخصصین مربوطه مانند متخصص قلب و متخصص فارماکوتراپی مشورت صورت گیرد.

2)   تداخلات فارماکوکینتیکی

بسیاری از تداخلات دارو-دارو NOACها در سطح جذب، بیوترانسفورماسیون اولیه، متابولیسم ودفع این داروهارخ می‌دهد. تمام این داروها سوبسترای P-گلیکوپروتئین (Pgp) هستند. ریواروکسابان و آپیکسابان تحت اثر انواع آنزیم‌های سیتوکروم P450 به ویژه CYP3A4 قرار می‌گیرند. از سایر آنزیم‌های موثر در متابولیسم این داروها می‌توان به1A2، 2J2، 2C8، 2C9و 2C19اشاره نمود.

جذب، توزیع، متابولیسم، ​​دفع و سایر ویژگی‌های کینتیکی NOACهای مختلف در شکل 1 و  جدول 1 خلاصه شده است.

جدول 1: ویژگی‌های فارماکوکینتیکی ضدانعقادهای خوراکی غیرآنتاگونیست ویتامین K

شکل 1: جذب و متابولیسم ضدانعقادهای خوراکی غیرآنتاگونیست ویتامین K

بررسی‌های بالینی نشان داده‌است که تجویز همزمان داروهای القاکننده یا مهارکننده سیتوکروم P450 و ناقل P-گلیکوپروتئین، سبب بروز نوسانات غلظت خونی داروهای NOAC شده و بیمار را در ریسک خون‌ریزی یا بروز اختلالات ترومبوتیک قرار می‌دهد.

 ناقل P-گلیکوپروتئین

یکی از مکانیسم مهم تداخلات اکثر NOACها ترشح مجدد در دستگاه گوارش است که از طریق ناقل P-گلیکوپروتئین (P-gp) صورت می‌گیرد. P-gp همچنین در ترشح فعال کلیوی NOACs نقش به‌سزایی دارد. مهار رقابتی مسیر P-gp توسط سایر داروهای بیمار، منجر به افزایش سطح پلاسمایی NOAC می‌شود. لازم به ذکر است که بسیاری از داروهای مورد استفاده در بیماران فیبریلاسیون دهلیزی، مهارکننده‌P-gp هستند (مانند وراپامیل، دروندارون، آمیودارون، رانولازین و کینیدین).

 سیتوکروم P450

سیتوکرومP450،به ویژه ایزوآنزیمCYP3A4،برای حذف کبدی برخی از NOACها (آپیکسابان و ریواروکسابان) ضروری هستند.در نتیجه، مهار یا القای قوی CYP3A4 می‌تواند بر سطوح پلاسمایی NOAC تأثیر بگذارد. لازم به ذکر است که داروی آپیکسابان وارد مسیرهای غیرمتاولیکی متنوعی نیز شده و تقریبا حدود 50 درصد آن به صورت دست‌نخورده از بدن دفع می‌شود.

به طور کلی، استفاده از NOAC در ترکیب با داروهایی که مهارکننده‌های قوی P-gpیا CYP3A4 هستند توصیه نمی‌شود. زیرا در این شرایط احتمال بروز عارضه خون‌ریزی شدید برای بیمار بیشتر می‌شود. در حالی‌که القاکننده‌های قوی P-gpیاCYP3A4 (مانند ریفامپن، کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال و غیره) به طور قابل توجهی سطح NOAC پلاسما را کاهش می‌دهند و بیمار را در ریسک بروز اختلالات ترومبوآمبولیک قرار می‌دهند و استفاده از NOAC در این بیماران ممنوع است. در مصرف کنار مهارکننده های متوسط CYP 3A4 در بعضی از موارد ممکن بر اساس نوع NOAC، نوع داروی تداخلگر، اندیکاسیون NOAC، عملکرد کلیوی، سایر شرایط و داروهای مصرفی بیمار تصمیم هایی بر اساس ممنوع بودن تداخل یا امکان مصرف با کاهش دوز NOAC یا مانیتورینگ منظم بیمار اتخاذ شود. لازم به ذکر است در شرایطی که اثر بخشی داروی ضد انعقاد NOAC به دلیل مصرف داروی القاگر کم می شود (مثلا در مصرف همزمان والپروات با این داروها)، افزایش دوز جهت غلبه بر تداخل پیشنهاد نمی گردد و در این شرایط توصیه به عدم مصرف همزمان دو دارو می شود.

بنابراین لزوم تنظیم دوز داروهای NOAC در بسیاری از شرایط بالینی در کنار سایر داروها یا بیماری ها احساس می‌شود.دوزبندی داروهای NOAC در فاز III چندین مطالعه بالینی تصادفی (RCT) ارزیابی شده و ایمنی و اثربخشی آن ها مورد تایید قرار گرفته است. متاسفانه در اکثر این مطالعات، تنظیم و کاهش دوز دارو با توجه به احتمال بروز تداخلات دارویی و شرایط زمینه‌ای بیمار بررسی نشده است.

یکی از معدود مطالعاتی که به بررسی کاهش دوز دارو پرداخته مطالعه فاز III کارآزمایی بالینیENGAGE-AF است.در این پژوهش داروی ادوکسابان در در بیماران تحت درمان با مهارکننده‌های قوی P-gp(وراپامیل، کینیدینیا دروندارون) با دوز کمتری تجویز شد. این مطالعه توصیه کرده است که در صورت مصرف همزمان هر کدام از NOACها در کنار مهارکنندگان قوی P-gp بهتر است تنظیم دوز دارو مدنظر قرار گرفته شود. این مطالعه پیشنهاد می‌کند در صورت وجود دستورالعمل تاییدشده یا تست‌شده تنظیم دوز، این دستورالعمل‌ها به کار گرفته شود.

یک کارآزمایی بالینی آینده‌نگر به بررسی اثرات دوزهای پایین‌تر دابیگاتران (110 میلی‌گرم دو بار در روز) و ادوکسابان (15/ 30 میلی‌گرم روزی یک بار) پرداخته‌اند. در این مطالعه، بیماران مصرف‌کننده ادوکسابان در مقایسه با گروهی که تحت درمان با وارفارین بودند، 41 درصد بیشتر در خطر سکته مغزی ایسکمیک قرار داشتند.بدین ترتیب، این دوز مورد تایید قرار نگرفت. بیماران گروه ادوکسابان از نظر بروز سکته هموراژیک، خون‌ریزی‌های شدید، مرگ‌ومیرهای ناشی از مشکلات قلبی-عروقی و به طور کلی مرگ‌ومیر با هر علتی در ریسک کمتری قرار داشتند. این نکته در مطالعه‌ی دیگری که اخیرا به مقایسه دوز پایین ادوکسابان (15/30 میلی‌گرم) با دوزهای معمول این دارو (30/60 میلی‌گرم) پرداخته‌، به اثبات رسیده‌است. مصرف دابیگاتران با دوز 110 میلی‌گرم دو بار در روز به نسبت وارفارین، با ریسک خون‌ریزی کمتری همراه بوده در حالیکه ریسک سکته مغزی را به همان اندازه کاهش داده است. این داده‌ها تنها اطلاعات موجود در خصوص کاهش دوز NOACهادر پیشگیری از سکته مغزی در بیمار مبتلا به AF می‌باشد که از طریق مطالعات کارآزمایی بالینی به دست آمده‌است.

دوز پایین سایر NOACها در کارآزمایی‌های بالینی بررسی نشده‌است.در مطالعه بالینیROCKET-AF  (برای ریواروکسابان) و مطالعهARISTOTLE (برای آپیکسابان) هیچ بازویی با دوز پایین این دارو.ها درنظر گرفته نشده و اطلاعاتی از اثربخشی و ایمنی این دوزها در دست نمی‌باشد.

 مطالعه "راکت ژاپنی" (J-ROCKET) ایمنی استفاده از ریواروکسابان به صورت ۱۵ میلی‌گرم یک بار در روز (به عنوان دوز استاندارد برای پیشگیری از سکته مغزی در AF) در مقایسه با VKA نشان داد. اما این مطالعه قدرت کافی برای ارزیابی اثربخشی دارو را نداشت. در کارآزمایی ELDERCARE-AF بیماران ژاپنی بالای 80 سال که نمونه‌های مناسبی برای دریافت داروهای ضدانعقاد تلقی نمی‌شدند، تحت درمان با دوز بسیار کم و البته تایید نشده ادوکسابان (۱۵ میلی‌گرم یک بار در روز) قرار گرفتند. در این بیماران خطر مطلق کاهش ریسک سکته مغزی/آمبولی سیستمیک در مقایسه با دارونما ۴.۴ درصد در سال کاهش یافت، در حالیکه ریسک مطلق خون‌ریزی‌های غیرجدی در این بیماران ۱.۵ درصد در سال بیشتر شد. به نظر می‌رسد این ریسک بهای ناچیزی در مقایسه با کاهش ریسک اختلالات قلبی- عروقی جدی می‌باشد. البته باید بررسی نمود این اطلاعات قابل تعمیم به جمعیت غیرژاپنی هست یا خیر. 

در اکثریت بیماران اندازه‌گیری‌ سطح پلاسمایی این داروها برای تنظیم دوز NOAC به علت فقدان داده‌های کافی برای حمایت از چنین رویکردی توصیه نمی‌شود. به دلیل همپوشانی عوامل خطرساز سکته مغزی و خون‌ریزی (از جمله سن بالا، ضعف و غیره) افزایش خطر خونریزی اغلب با افزایش خطر سکته مغزی همراه است. از طرف دیگر، تجویز NOACها با دوز کم ممکن است به پیشگیری از سکته‌های مغزی به حد کافی موثر واقع نشود.

1-2) تداخلات دارویی مهم

در ادامه به بررسی تداخلات احتمالی NOACها با داروهای چند دسته دارویی مهم پرداخته خواهد شدکه به همراه ریسک‌فاکتورهای بروز این تداخلات در چند جدول گردآوری شده‌اند. لازم به ذکر است که این جدول فقط یک راهنمای کلی در مورد تداخلاات با شیوع بالاتر و اهمیت بیشتر هستند، رافراهم نموده است (بر اساس گایدلاین انجمن ریتم قلب اروپا 2021) و توصیه می شود در زمان تجویز سایر داروها در کنار NOACها، تداخل آن ها به دقت از به روزترین منابع علمی بررسی گردد. در این جداول راهکارهای پیشنهادی و اهمیت تداخل از طریق سیستم رنگی کدگذاری شده‌است. شرح این کدگذاری‌های به قرار زیر است:

جدول 2: ریسک فاکتورهای بروز تداخلات دارویی با ضدانعقادهای خوراکی غیروابسته به ویتامین K

 

1-1-2) داروهای قلبی-عروقی

جدول 3: تداخلات داروهای قلبی با ضدانعقادهای خوراکی غیروابسته به ویتامین K

2-1-2) داروهای ضدسرطان

جدول 4: تداخلات داروهای ضدسرطان با ضدانعقادهای خوراکی غیروابسته به ویتامین K

 

3-1-2) داروهای ضدتشنج

جدول 5: تداخلات داروهای ضدتشنج با ضدانعقادهای خوراکی غیروابسته به ویتامین K

 

4-1-2) داروهای آنتی‌بیوتیک، ضدویروس و ضدقارچ

جدول 6: تداخلات آنتی‌بیوتیک‌ها با ضدانعقادهای خوراکی غیروابسته به ویتامین K

 

 

 

 

جدول 7: تداخلات سایر داروها با ضدانعقادهای خوراکی غیروابسته به ویتامین K

 

2-2) تداخلات غذایی و تداخلات با فرآورده‌های گیاهی

اگرچه به نظر می‌رسد غذاها و فرآورده‌های گیاهی مهارکننده یا القاکننده P-gp و CYP3A4 با NOACها تداخل کینتیکی داشته باشند، هیچ‌یک از این تداخلات از طریق مطالعات انسانی یا مطالعات In Vivo تایید نشده‌است.

شواهدمحدودی که در دست است نشان می‌دهد که فراهمی‌زیستی ریواروکسابان در صورت مصرف همراه غذا بهبود پیدا می‌کند. به همین سبب، هنگام تجویز ریواروکسابان جهت پیشگیری از سکته مغزی، توصیه می‌شود دارو حتما همراه غذا (بخصوص دوزهای 15 و 20 میلی گرم دارو) مصرف شود. در این صورت سطح زیر نمودار دارو (AUC)حداقل 39 درصد افزایش می‌یابد و فراهمی‌زیستی دارو به تقریبا 100 درصد می‌رسد. سایر داروهای این دسته با غذا هیچ تداخلی ندارند. شایان ذکر است که استفاده همزمان از PPIها و مهارکننده‌های H2 منجر به کاهش فراهمی زیستی دابیگاتران می‌شود اما این تداخل تاثیری بر اثربخشی بالینی دارو ندارد. سایر NOACها با هیچ‌یک از آنتی‌اسیدها تداخل ندارند. 

بررسی‌های بالینی حاکی از این است که تجویز شکل خرد شده دارو از طریق لوله بینی-معده، فراهمی زیستی آپیکسابان، ریواروکسابان و ادوکسابان را تغییر نمی‌دهد. در حالی که، کپسول‌های دابیگاتران نباید باز شوند زیرا این امر منجر به افزایش قابل توجهی در فراهمی زیستی دارو می‌گردد.

در خصوص فرآورده‌های گیاهی، لازم به ذکر است که چندین محدودیت عمده به ویژه در مورد ارزیابی تداخلات NOAC با داروهای گیاهی مطرح است. از جمله این تداخلات می‌توان به امکان وجود چندین مسیر فرضی فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک برای ایجاد تداخل، مکانیسم‌های ناشناخته بروز تداخل دارویی و تنوع ذاتی در ترکیب گیاهان اشاره نمود. به این ترتیب، ارائه توصیه‌های قاطع در مورد ایمنی استفاده از این فرآورده‌ها کمی دشوار است. در برخی از بیماران که به سایر ریسک‌ فاکتورهای بروز عارضه نیز مبتلا هستند، ممکن است ارزیابی سطوح خونی NOACها مد نظر قرار بگیرد.

ازسوی دیگر،اگرچه شواهدی از مطالعات بالینی وجود ندارد،به نظر می‌رسد گریپ فروت می‌تواند بر فراهمی زیستی ریواروکسابان تأثیر بگذارد.مثال دیگر، گیاه علف چای[4] القاکننده شناخته‌شده P-gp و CYP3A4 است. انتظارمی‌رودکه سطوح پلاسماییNOACها به عنوان سوبستراهای P-gp و CYP3A4 (ریواروکسابان و آپیکسابان)، در صورت مصرف همزمان با این فرآورده، کاهش پیدا کند که ممکن است به طور بالقوه خطر سکته مغزی را افزایش دهد. بنابراین توصیه می‌شود مصرف همزمان علف چای با آپیکسابان و ادوکسابان با احتیاط انجام شود. برخی منابع توصیه کرده‌اند که باید از مصرف ریواروکسابان و دابیگاتران در کنار علف چای اجتناب نمود.

جدول 8: تداخلات فرآورده‌های گیاهی با ضدانعقادهای خوراکی غیروابسته به ویتامین K

 

3-2) تداخل با پروبیوتیک و پره‌بیوتیک‌ها:

میکروبیوتای روده توسط اکوسیستم بزرگی از میکروارگانیسم‌ها شکل می‌گیرد که در پوست،دستگاه تناسلی،دستگاه گوارش و دستگاه تنفسی زندگی یا حرکت می‌کنند و نقش بسیار کلیدی در بسیاری از فرآیندهای بیولوژیکی بدن ایفا می نمایند.

تعامل این سیستم پیچیده با داروهای ضدانعقاد خوراکی هنوز به طور کامل مشخص نشده است. درموردآنتاگونیست‌های ویتامین K،نقش باکتری‌های روده در تولید ویتامین Kشناخته شده است.شرایطی که در آن جمعیت فلور باکتریایی روده کاهش می‌یابد مانند شرایطی که بیمار از داروهای آنتی‌بیوتیک استفاده می‌کند، سبب کاهش تولید ویتامینKمی‌شود.به این ترتیب،به دلیل کاهش سنتز ویتامینK،ممکن است اثر ضدانعقادی و همچنین اثرات نامطلوب احتمالی دارو افزایش یابد.

به نظر می‌رسد بخشی از ظرفیت متابولیک میکروبیوم روده با سیتوکروم‌ها،به‌ویژه سیتوکرومP450 ازنوعCYP3A4که به شدت در مخاط روده کوچک بیان می‌شود،ارتباط نزدیکی داشته باشد.علاوه براین،عملکردهمزمانP-gpوCYP3A4درروده می‌تواندفراهمی زیستی داروی خوراکی را در طیف گسترده‌ای ازسوبستراهامحدودکند. با این حال، تا امروز رخدادمشخص شناخته‌شده‌ای باNOACsگزارش نشده‌است.

امروزه تمایل فزاینده‌ای به استفاده از پروبیوتیک‌ها برای اصلاح ترکیب و عملکرد میکروبیوم روده وجوددارد. پروبیوتیک‌ها به عنوان میکروارگانیسم‌های زنده تعریف می‌شوندکه در نسبت‌های بهینه،اثرات مفیدی برای میزبان ارائه می‌کنند. به نظر می‌رسد که پروبیوتیک‌هامی‌توانندباسلول‌های میزبان از طریق سیگنال‌های شیمیایی تعامل داشته باشند واین سلول‌ها را به تولید اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه وادار کنند.این اسیدهای چرب می‌توانند بر میکروب‌های معمول دستگاه گوارش اثرات مثبت ایجاد کرده و از طریق واکنش‌های ایمنی میکروب‌های پاتوژن را مهار کنند.سویه‌هایی که بیشتر به عنوان پروبیوتیک مورداستفاده قرارمی‌گیرند،Lactobacillus ، Bifidobacteriumوپس از آن مخمرساکارومایسس بولاردی وبرخی گونه‌هایE. Coli وBacillusهستند.

یک مطالعهIn Vitroاخیر نشان داده است که پس از انکوباسیون با بیفیدوباکتری،تغییر قابل توجهی در غلظت آسنوکومارول در محیط آزمایش مشاهده شده است. وجودآسنوکومارول نشانگر اتغییر زیستی دارو به دلیل فعالیت آنزیمی بیفیدوباکتریمی‌باشد. بااینحال هیچ داده‌ای درموردNOACها در دست نیست.

پره‌بیوتیک‌ها ترکیباتی غذایی هستندکه باعث رشد یا فعالیت میکروارگانیسم‌های مفید بدن می‌شوند.مانندپروبیوتیک‌ها،پره‌بیوتیک‌هانیزبرفعالیت و ترکیب میکروبیوم روده تأثیرمی‌گذارند.  مصرف پر‌ه‌بیوتیک‌ها باعث کاهش پاتوژن‌های بالقوه و افزایش تعدادباکتری‌های بی‌هوازی مفید می‌شود.

متاسفانه اطلاعات کافی در خصوص تاثیر پره‌بیوتیک‌ها و پروبیوتیک‌ها بر روی اثرات بالینی NOACها و کینتیک این داروها در دست نیست.

3)  تداخلات فارماکودینامیک

علاوه بر تداخلات فارماکوکینتیک، تجویز همزمان NOACها همراه سایر داروهای ضد انعقاد، مهارکننده‌های پلاکتی (مانند آسپرین، کلوپیدوگرل، تیکلوپیدین، پراسوگرل و تیکاگرلور) و داروی ضدالتهاب غیراستروئیدی (NSAIDS) می‌تواند ریسک بروز خون‌ریزی را افزایش دهد. از بین فرآورده‌های گیاهی نیز فرآورده‌های حاوی عصاره زردچوبه ممکن است با NOACها به ویژه با آپیکسابان تداخل کند. پیش از تجویز همزمان این داروها، وضعیت بالینی بیمار باید به دقت ارزیابی شده و ریسک بروز این عارضه در مقابل مزایای درمان سنجیده شود. لازم به ذکر است که در صورت تجویز همزمان NOACها با رژیم دارویی آنتی‌پلاکت دوگانه، بیمار به اقدامات فعال برای جلوگیری از خونریزی نیاز دارد. در این شرایط دوز داروی NOAC (بر اساس نوع اندیکاسیون) و همچنین طول مدت دریافت سایر ضد پلاکت ها بایستی با نظر متخصص قلب تنظیم گردد.

 

گردآوری:

دکتر هستی فتوگرافی

دکتر کیهان محمدی

منابع

1. Steffel J, Collins R, Antz M, Cornu P, Desteghe L, Haeusler KG, Oldgren J, Reinecke H, Roldan-Schilling V, Rowell N, Sinnaeve P. 2021 European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. EP Europace. 2021 Oct;23(10):1612-76.
2. Sánchez-Fuentes A, Rivera-Caravaca JM, López-Gálvez R, Marín F, Roldán V. Non-vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and Drug-Food Interactions: Implications for Clinical Practice and Potential Role of Probiotics and Prebiotics. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2021;8.
3. Wiggins BS, Dixon DL, Neyens RR, Page RL 2nd, Gluckman TJ. Select Drug-Drug Interactions With Direct Oral Anticoagulants: JACC Review Topic of the Week. J Am CollCardiol. 2020 Mar 24;75(11):1341-1350. doi: 10.1016/j.jacc.2019.12.068. PMID: 32192661.
4. Chen A, Stecker E, A Warden B. Direct Oral Anticoagulant Use: A Practical Guide to Common Clinical Challenges. J Am Heart Assoc. 2020 Jul 7;9(13):e017559. doi: 10.1161/JAHA.120.017559. Epub 2020 Jun 15. PMID: 32538234; PMCID: PMC7670541.