عوارض قابل توجه مصرف داروهای کورتیکواستروئید سیستمیک

دکتر فاطمه خلیلی ²، دکتر محمد سلدوزیان^1،2

1. دستیار داروساز بالینی دانشکده داروسازی دانشگاه علوم پزشکی تهران

2. مرکز اطلاع رسانی دارو پزشکی 13 آبان

از زمان کشف داروها کورتیکواستروئید در سال 1940 تا به کنون، این دسته دارویی در درمان بسیاری از اختلالات التهابی، آلرژیک، ایمونولوژیک و بدخیم استفاده شده و از جایگاه درمانی بسیار با اهمیتی برخوردار هستند اما بایستی توجه داشت که عوارض این دسته دارویی بسیار شایع و مهم نیز می ­باشند. در مطلب پیش رو به شایع ترین عوارض ناشی از مصرف داروهای کورتیکواستروئید سیستمیک پرداخته شده است.

کاربردهای  داروهای کورتیکواستروئید به صورت خلاصه در جدول 1 ذکر شده اند.

جدول 1. کاربرد داروهای گلوکورتیکوئید و مکانیسم آن ها

 

داروهای کورتیکواستروئید از نظر پوتنسی، فعالیت نسبی مینرالوکورتیکوئیدی و نیمه عمر با یکدیگر واجد تفاوت می­باشند. داروهای کورتیکواستروئید از نظر دوز معادل، نیمه عمر و اثرات مینرالوکورتیکوئیدی در جدول 2 بر اساس دوز فیزیولوژیک روزانه مورد مقایسه قرار گرفته است، اثر ضد التهابی در دوزهای 10-3 برابر  مقادیر  ذکر شده دیده می­شوند. اگر چه نیمه عمر حذف داروها از 1 تا 5 ساعت متغیر است اما اثرات آنها برای مدت طولانی بعد از حذف دارو باقی می­ماند. برخی اشکال دارویی آهسته رهش که در بافت دپو می شوند، در برخی موارد تا 4 هفته  ممکن است اثرات دارویی در بدن ایجاد نمایند.

جدول2. مقایسه کورتیکواستروئیدها

 

عوارض جانبی متعددی با استفاده از داروهای کورتیکواستروئید گزارش شده اند که به برخی از این عوارض در جدول3 اشاره شده است، با این حال  اثبات رابطه علیت با مصرف داروهای کورتیکواستروئید و بروز عوارض جانبی ذکر شده نیاز به تبیین و شفاف سازی دارد. مهم ترین عامل در بروز عوارض ناشی از کورتیکواستروئید، دوز و دوره ی مصرف این داروها هستند.

جدول3 . عوارض سیستمیک ناشی از مصرف سیستمیک داروهای کورتیکواستروئید بر پایه ارگان درگیر شده

عوارض براستخوان و عضله	عوارض پوستی
استئوپروز نکروز ا واسکولار[2] میوپاتی	پورپورا، اکیموز و نازک شدن پوست افزایش وزن ظاهر کوشینگ آکنه هیرسوتیسم اریتم صورت استریا
عوارض عصبی روانی
یوفوریا[3] افسردگی بی خوابی آکاتیژیا[4] مانیا-سایکوز سودوتومور سربری
	عوارض چشمی
	کاتاراکت ساب کپسولار خلفی [5] گلوکوم/ افزایش فشار داخل چشم اگزوفتالموس[6]
عوارض بر غدد و متابولیسم
هایپرگلیسمی نارسایی هیپوتالاموس_ هیپوفیز-ادرنال	عوارض قلبی عروقی
	احتباس مایعات هایپرتانسیون ارتریواسکلروزیس زودرس آریتمی
اثرات بر سیستم ایمنی
افزایش خطر ابتلا به عفونت
عوارض هماتولوژیک
لکوسیتوز	عوارض گوارشی
	گاستریت اولسر پپتیک استئوهپاتیت پارگی احشاء

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

برخی عوارض مانند اکیموز، تظاهرات کوشینگویید[7]، ادم ساق و اختلالات خواب، از یک الگوی خطی[8] وابسته به دوز برای بروز پیروی می­کنند، به این معنی که با افزایش دوز احتمال بروز این گونه عوارض افزایش می­یابد.

سایر عوارض از الگوی وابسته به دوز آستانه[9] پیروی می­کنند، به این معنی که با  استفاده از میزان دوز خاصی احتمال بروز برخی از  عوارض افزایش می­یابند، برای مثال خطر افزایش وزن و خونریزی بینی در دوز روزانه بالاتر از 5 میلیگرم و گلوکوم[10] و پرفشاری خون و افسردگی در دوز های روزانه بیش از 5/7 میلیگرم پردنیزولون یا دارو با دوز معادل افزایش می­یابد. عوامل دیگری نیز در بروز عوارض تاثیر ­گذار هستند که از جمله این عوامل می توان به سن بالا، بیماری­های همزمان مانند دیابت، مصرف همزمان سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی، شدت و ماهیت بیماری زمینه­ای و وضعیت تغذیه­ای ضعیف اشاره نمود.

اثرات سوء داروهای کورتیکواستروئید مورد استفاده در مدیریت بیماری های مزمن، مانند پردنیزون یا پردنیزولون، در غالب موارد در اثر مهار عملکرد محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال[11] و ایجاد سندرم کوشینگ ایاتروژنیک[12] رخ می دهند و اثرات مینرالوکورتیکوئید[13]، آندروژنی[14] و استروژنی   نقش  قابل توجهی  در بروز این گونه عوارض ایفا نمی کنند.تعریف بازه های مختلف دوز داروهای گلوکورتیکوئید در جدول 4 آورده شده است.

جدول 4.تعریف  بازه دوزهای داروهای کورتیکواستروئید

 

1. عوارض مرتبط با دوز

چندین بررسی گذشته نگر نشان داده­اند که استفاده طولانی مدت از داروهای کورتیکواستروئید، حتی در دوزهای پایین، یک پیش­بینی کننده مستقل قابل توجه عوارض جانبی بی­شمار می باشد و این خطر  به هر دو عامل دوز و مدت مصرف وابسته است.

الگوی خطی و آستانه­ای از عوارض جانبی مرتبط با دوز برای عوارض مختلف توصیف شده است. یک متا آنالیز گذشته­نگر بزرگ، که شامل داده­های به دست آمده از 1066 بیمار آرتریت روماتویید بود، در مورد مصرف داروهای کورتیکواستروئید برای بیش از شش ماه نشان داده است که یک رابطه خطی با افزایش دوز برای بروز عوارض، ظاهر کوشینگوئید، اکیموز، ورم پا، میکوزیس[19]، تنگی­نفس و اختلال خواب وجود دارد. الگوی آستانه، که فرکانس بالایی از عارضه را بیشتر از یک مقدار آستانه مشخص توصیف می­کند، در دوزهای پردنیزون بالاتر از 5/7 میلیگرم در روز منجر به افزایش گلوکوم، افسردگی و فشار خون بالا می­شود؛ همچنین، در دوزهای پردنیزون بیشتر از 5 میلیگرم در روز، با افزایش وزن و خونریزی از بینی همراه می­باشد. کاتاراکت، که عارضه شایعی در بیماران مصرف کننده داروهای کورتیکواستروئید به شمار می رود، حتی در دوز پردنیزون کمتر از 5 میلی­گرم در روز نیز در بیماران مشاهده  می­شود.

 

2. عوارض سیستمیک بر پایه ارگان درگیر

2.1. عوارض پوستی

عمده عوارض جانبی داروهای کورتیکواستروئید بر روی پوست و ظاهر آن، که حتی در دوزهای پایین­تر نیز مشاهده شده اند، شامل نازک شدن پوست و اکیموز، ظاهر کوشینگوئید، آکنه، افزایش وزن، هیرسوتیسم خفیف، اریتم صورت و استریا هستند.

• اکیموز و نازک شدن پوست

این عوارض در دوزهای پایین دیده شده و خطر بروز آنها با افزایش دوز افزایش می یابد.در یک مطالعه روی 80 بیمار که تحت درمان با داروی  پردنیزولون با دوز 20 میلیگرم روزانه برای مدت  3 ماه قرار گرفته بودند، در 46 درصد از بیماران این دسته از عوارض گزارش شدند .اکیموز و پورپورا اغلب در نواحی تماس با نور آفتاب پشت سر و بازو ایجاد می شوند و با تورم همراه نیستند.

• تظاهرات کوشینگویید و افزایش وزن

توزیح مجدد چربی همراه با چاقی تنه­ای، صورت شبیه ماه[20]، کوهان بوفالو [21] و افزایش وزن،   عوارض وابسته به دوز و مدت مصرف می­باشند و ممکن است طی 2 ماه اول درمان رخ دهند. عوامل دیگری که در افزایش وزن دخیل هستند شامل افزایش اشتها به صورت عارضه مستقیم این داروها و افزایش مصرف غذا برای بهبود عوارض گوارشی داروها هستند. بروز افزایش وزن در افرادی که دوز کمتر از 5 میلیگرم در روز معادل پردنیزون دریافت می­کنند، شایع نمی باشد و در دوز های بالاتر از 5/7 میلیگرم در روز پردنیزون نیز با افزایش بیشتری همراه نیست، از طرفی، تظاهرات کوشینگویید با افزایش خطی به صورت وابسته به دوز دارو  افزایش می یابد، به صورتی که دیده شده است که در بیمارانی که دوزهای کمتر از 5، 5 تا 5/7و بیشتر از 5/7 میلیگرم در روز پردنیزون یا معادل آن را دریافت کرده­اند، تظاهرات کوشینگویید با بروز 3/4، 8/15 و 6/24 %  رخ داده است. در افرادی که دوز کمتر از 5/7 میلیگرم در روز پردنیزون یا معادل را دریافت کرده­اند، افزایش مدت مصرف به صورت قابل توجهی با افزایش وزن همراه بوده است.

2.2. عوارض چشمی

خطر بروز کاتاراکت و گلوکوم با مصرف داروهای کورتیکواستروئید افزایش نشان می دهد و میزان  بروز این عوارض وابسته به دوز می­باشد.

• کاتاراکت

کاتاراکت معمولا پس از مصرف طولانی مدت داروهای کورتیکواستروئید ایجاد می­شود و  هر دو چشم را درگیر نموده و به کندی پیشرفت می­نماید؛ این نوع کاتارکت غالبا از نوع ساب کپسولار خلفی می­باشد. اگرچه خطر بروز کاتاراکت وابسته به دوز و مدت مصرف می­باشد و در دوزهای بالاتر از 10 میلی­گرم در روز پردنیزون یا مدت درمان بیشتر از 1 سال شایع­تر است، اما هیچ میزان دوز حداقل بی­ضرر از نظر خطر تشکیل کاتاراکت تعریف نشده است.در یک مطالعه که در جمعیت بیماران آرتریت روماتویید انجام شد، کاتاراکت در 15 درصد از بیماران با مصرف دوز های 6 میلیگرم در روز از داروی پردنیزون یا معادل آن برای مدت 6 سال نشان داده شد در حالی که میزان بروز این عارضه در گروهی که از این داروها استفاده نمی­کردند 5/4 % گزارش گردید.

• افزایش فشار داخل چشم

افزایش خطر بروز این نوع از گلوکوم اغلب در مصرف­کنندگان قطره­های چشمی کورتیکواسترویید دیده می­شود، هر چند در مصرف کنندگان طولانی مدت داروهای سیستمیک و با میزان کمتر در استفاده حاد داروی سیستمیک نیز بروز این عارضه گزارش شده است.

• اگزوفتالموس

بیرون زدگی چشم[22] و تورم پلک­ها عارضه نادر این مصرف سیستمیک داروهای کورتیکواستروئید  به شمار می­رود.

2.3. عوارض قلبی عروقی

مصرف داروهای کورتیکواستروئید با طیف گسترده­ای از عوارض قلبی عروقی مانند احتباس مایعات، بیماری اترواسکلروتیک زودرس و آریتمی همراه  می باشد. خطر بروز عوارض قلبی عروقی وابسته به دوز می­باشد و ممکن است در بیمارانی که دوز پایینی از این داروها را استفاده می­کنند مشاهده نشود.

• افزایش فشار خون و احتباس مایعات

دوزهای بالای داروهای کورتیکواستروئید با احتباس مایعات همراه هستند و این امر در بیماران دچار  بیماریهای زمینه­ای قلبی یا کلیوی از اهمیت و شدت بالاتری برخوردار می باشد. افزایش فشار خون نیز از دسته  عوارض وابسته به دوز تلقی می شود و انتظار بروز این عارضه در دوزهای پایین، کم می باشد.

• بیماری های آترواسکلروتیک زودرس

استفاده از داروهای کورتیکواستروئید با افزایش خطر سکته های  قلبی و مغزی، نارسایی قلبی و دیگر علل مرگ و میر همراه است، البته خطر نسبی عوارض قلبی عروقی ناشی از مصرف داروهای کورتیکواستروئید ممکن است با نقش بیماری التهابی زمینه­ای اندوتلیوم عروق اشتباه گرفته شود. در یک مطالعه بزرگ 68781 بیمار که داروهای کورتیکواستروئید استفاده می­کرده­اند با 82303 بیمار که از این داروها استفاده نمی­کرده­اند مورد مقایسه قرار گرفته­اند و دیده شد بیمارانی که دوزهای بالاتر از 5/7 میلیگرم در روز از داروی پردنیزون یا دوز معادل از دیگر داروهای کورتیکواستروئید استفاده می­کرده­اند 5/2 برابر بیشتر از گروه دوم دچار حوادث قلبی عروقی شده­اند. در این مطالعه و مطالعات مشابه به نقش فعالیت بیماری و داروهای درمان­کننده بیماری توجه نشده است. همچنین مطالعاتی که در آنها بیماران دچار بیماری­های روماتیسمی سیستمیک مورد بررسی قرار گرفته اند نتایح متناقضی از نظر خطر بروز عوارض قلبی عروقی با مصرف داروهای کورتیکواستروئید گزارش نموده اند.

ایجاد سندرم کوشینگ ایاتروژنیک به عنوان یک نشانه از افزایش خطر بروز حوادث قلبی عروقی در بیماران تحت درمان با داروهای کورتیکواستروئید به شمار می­رود. در یک مطالعه کوهورت بر روی 547 بیمار نشان داده شد که بیماران دچار سندرم کوشینگ ایاتروژنیک[23] به­دلیل استفاده از داروهای کورتیکواستروئید در مقایسه با بیماران مصرف­کننده این دسته دارویی و فاقد علائم سندرم کوشینگ و بیمارانی که تحت درمان با داروهای کورتیکواستروئید قرار نداشتند، به صورت قابل توجهی با افزایش خطر بروز عوارض قلبی عروقی مواجه بودند.

• آریتمی

در مطالعات متعدد ارتباط بین مصرف داروهای کورتیکواستروئید و خطر بروز فیبریلاسیون و فلاتر دهلیزی[24] گزارش شده است.  این خطر در مصرف­کنندگان جدید و مصرف­کنندگان طولانی­مدت داروهای کورتیکواستروئید افزایش نشان داده است. سمیت جدی قلبی عروقی، از جمله مرگ ناگهانی، در بیمارانی که دوز­های پالس از داروهای کورتیکواستروئید(به عنوان مثال، 1 گرم در روز متیل پردنیزولون برای تزریق­های متعدد) را دریافت نموده بودند نیز گزارش شده است،  با این حال، در بسیاری از این موارد تشخیص رابطه علیت از نظر مصرف داروهای کورتیکواستروئید و یا بیماریهای زمینه­ای فرد و بروز این نوع از عوارض دشوار است. به این دلیل مانیتور نمودن سیستم قلبی-عروقی بیماران دچار بیماری­های قلبی قابل­توجه که تحت درمان با دوزهای پالس داروهای کورتیکواستروئید قرار می­گیرند، و  به­خصوص بیمارانی که تحت درمان با داروهای دیورتیک می­باشند و ممکن است  در اثر این گونه درمان­ها با اختلالات الکترولیتی  از قبیل هیپوکالمی مواجه شوند، الزامی می­باشد.

• هایپرلیپیدمی احتمالی

تصور می­شود اثر کورتیکواستروئیدها بر بیماری عروقی آترواسکلروتیک با واسطه افزایش سطح لیپوپروتئین­های غیر کاربردی می­باشد. با این حال، تجزیه و تحلیل این موضوع نتایج مختلفی را به دست داده است و در برخی از موارد اثرات مفید با استفاده از داروهای کورتیکواستروئید بر دیس لیپیدمی نیز مشاهده شده است. در یک مطالعه، پردنیزون با دوز متوسط تا کم (20 میلیگرم در روز که طی بیشتر از 3 ماه به 5 میلیگرم در روز کاهش داده شد) در صورتی که سایر عوامل خطر در نظر گرفته شود، تأثیر سوء معنی داری بر میزان لیپوپروتئین­ها نشان نداده است. نتایج حاصل از یک مطالعه مشاهده­ای بیانگر آن بود که استفاده از داروهای کورتیکواستروئید با پروفایل لیپید مطلوب­تر در بزرگسالان مسن (با سن بیش از 60 سال) همراه بوده است. مطالعات انجام شده در بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک[25] نشان دادند که اثرات منفی داروهای کورتیکواستروئید بر پروفایل لیپید بیماران وابسته به دوز است و تنها در دوزهای  معادل بیش از 10 میلیگرم در روز از داروی پردنیزون اتفاق می­افتد. تفسیر این داده­ها به­دلیل دشواری تشخیص اثرات ناشی از فعالیت بیماری زمینه ای از اثرات مستقیم داروها پیچیده می­باشد.

2.4. عوارض گوارشی

درمان با داروهای کورتیکواستروئید با افزایش خطر بروز عوارض جانبی دستگاه گوارش مانند گاستریت، ایجاد زخم و خونریزی دستگاه گوارش همراه می­باشد. میزان افزایش خطر نسبی تخمین زده شده با درمان با داروهای کورتیکواستروئید به تنهایی برای عوارض جانبی دستگاه گوارش از 1/1 تا 5/1 متفاوت است، با این حال، درمان با  ترکیبی از داروهای کورتیکواستروئید و داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی[26] منجر به افزایش هم افزایی در بروز حوادث دستگاه گوارش می­شود و  این مورد در  یافته­های زیر از دو متاآنالیز نشان داده شده است:

• مصرف داروهای کورتیکواستروئید با افزایش تقریبی دو برابری خطر عوارض جانبی دستگاه گوارش در میان بیمارانی که داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی را نیز مصرف می­کردند در مقایسه با افرادی که به تنهائی از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی استفاده می­کرده اند، همراه بوده است.
• استفاده از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی در همراهی با داروهای کورتیکواستروئید با افزایش چهار برابری میزان خطر بروز عوارض گوارشی در مقایسه با عدم به کارگیری این ترکیب دارویی همراه بوده است.

این مطلب که جایگزین نمودن مهار کننده انتخابی سیکلوکسیژناز COX -2 به جای  یک NSAID غیر انتخابی ممکن است منجر به کاهش این خطر شود، در حال حاضر مشخص نمی­باشد.

علاوه بر عوارض دستگاه گوارش فوقانی، سایر عوارض مرتبط با استفاده از داروهای کورتیکواستروئید شامل پارگی احشایی و استئاتوز کبدی (کبد چرب) می باشند که به ندرت ممکن است منجر به آمبولی چربی سیستمیک یا سیروز شود. اگرچه مصرف داروهای کورتیکواستروئید با ایجاد پانکراتیت حاد نیز در ارتباط بوده است، مطالعات دیگر، به­ویژه در بیماران مبتلا به لوپوس، نشان داده­اند که این بیماری بیشتر از مصرف این داروها با بروز پانکراتیت در ارتباط بوده است و درمان با داروهای کورتیکواستروئید ممکن است از نظر درمانی مفید باشند.

2.5. عوارض بر سیستم عضلانی اسکلتی

• استئوپروز به عنوان یک  عارضه شناخته شده این دسته از داروها مطرح می­باشد. مصرف این داروها، در 12-6 ماه ابتدایی درمان با تحریک فعالیت سلول­های استئوکلاست[27] و در ادامه کاهش تشکیل بافت استخوانی با سرکوب فعالیت سلولهای استئوبلاست همراه است. در یک متاآنالیز که بر روی 60 مطالعه صورت گرفت، دیده شد که استفاده از داروهای کورتیکواستروئید با دوز های 5 میلیگرم و بالاتر، از داروی پردنیزون و معادل، آن با کاهش قابل توجه چگالی استخوانی و افزایش خطر شکستگی استخوان در طی 3 تا 6 ماه از شروع درمان، بدون توجه به سن و جنس و بیماری های زمینه­ای همراه بوده است.
• استئونکروز که غالبا با استفاده از  دوزهای بالای دارو گزارش شده است، به دنبال مصرف دوز­های پایین و مدت کوتاه درمان نیز ممکن است رخ دهد. مصرف الکل به میزان زیاد، وضعیت بیش انعقادی[28]، بیماری سلول­های داسی[29]، قرار گرفتن در معرض اشعه و عفونت با ویروس HIV با پیشرفت استئونکروز همراه بوده اند.
• میوپاتی عارضه نادر دارو به شمار می­رود و با ضعف حرکتی بدون درد قدامی، در اندام­های تحتانی و فوقانی بروز پیدا می­کند. با اینکه رابطه قطعی میان دوز مصرفی و بروز این عارضه اثبات نشده است، اما معمولا در دوزهای مساوی و بالاتر از 10 میلیگرم روزانه و معادل آن از داروی پردنیزون ، این عارضه گزارش شده است و با کاهش دوز، شدت علائم کاهش یافته و با قطع دارو کاملا بهبود می­یابد.
  

3. عوارض عصبی روانی

این عوارض وابسته به مقدار و مدت مصرف داروهای کورتیکواستروئید می­باشند. در اغلب بیماران این علائم خفیف و قابل برگشت هستند، اما عدم ثبات احساسی، هیپومانیا، مانیا، افسردگی، سایکوز، دلیریوم، گیجی و اختلال درک زمان- مکان-شخص خصوصا در سالمندان و تغییرات شناختی مانند اختلال حافظه ممکن است در بیماران مشاهده شوند. اختلال خواب، به خصوص در موارد استفاده از دوزهای منقسم و دوز  های زمان بندی شده برای عصر، که با الگوی تولید روزانه کورتیزول تداخل می­کنند، مشاهده می­شوند. آکاتیزیا[30](بی قراری حرکتی) نیز  با مصرف این داروها دیده می­شود. بروز عوارض عصبی روانی در پی مصرف داروهای کورتیکواستروئید، در بیماران واجد سابقه اینگونه بیماری­ها بالاتر می­باشد.

3.1. اختلال خلق: در بیماران دریافت کننده داروهای کورتیکواستروئید اغلب در ابتدای درمان احساس حال خوب و اوفوریا خفیف یا اضطراب مشاهده می­شود، اما با ادامه درمان، در درمان دراز مدت حتی با دوز پایین تا متوسط افسردگی به عنوان عارضه غالب تر مشاهده می­شود. علائم شدید مشکلات روانپزشکی، غالبا در بیماران تحت درمان با دوزهای بالای این داروها بروز پیدا می­کنند.

3.2. سایکوز: این عارضه غالبا در دوزهای بالاتر از 20 میلیگرم در روز یا معادل آن از داروی پردنیزولون و برای مدت طولانی دیده می­شود. در 10 درصد بیماران، علیرغم کاهش دوز داروی کورتیکواستروئیدی، بهبود علائم مشاهده نمی­شود و نیاز به درمان ایجاب می­شود، این عارضه به درمان با داروهای آنتی­سایکوتیک پاسخ کامل می­دهد. هیپوآلبومینمی به عنوان یک عامل خطر بروز سایکوز ناشی از مصرف داروهای کورتیکواستروئید در بیماران مبتلا به لوپوس مطرح می­باشد. در بیماران مبتلا به لوپوس که تحت درمان با پردنیزولون با دوز بالا قرار دارند و دچار علائم سایکوز می­شوند، افتراق سایکوز ناشی از کورتیکواستروئیدها با اختلال عصبی روانی لوپوس واجد اهمیت می­باشد اما با دشواری مواجه است، زیرا سایکوز ناشی از لوپوس به درمان با دوز بالای داروهای کورتیکواستروئیدی نیاز دارد.

3.3. اختلال حافظه: نتایج حاصل از یک مطالعه بیانگر آن بودند که دریافت داروی پردنیزون، در بازه  دوز 5 تا 40 میلیگرم روزانه، برای مدت حداقل یک سال، با بروز اختلال حافظه در بیماران همراه بوده است. افراد سالمند به بروز اختلال حافظه حتی با مدت مصرف کوتاه­تر داروهای کورتیکواستروئید مستعدتر هستند. تاثیر این داروها روی حافظه طی 3 ماه بعد از شروع درمان  قابل مشاهده می­باشد.

 

4. عوارض متابولیک و اندوکرین

4.1. هایپرگلیسمی: علت این عارضه به دلیل تشدید گلوکونئوژنز کبدی، مهار جذب گلوکز در بافت چربی و تغییر عملکرد گیرنده ها می­باشد. این عارضه وابسته به دوز و اغلب خفیف بوده و سبب افزایش سطح قند ناشتا و افزایش بیشتر قند بعد از غذا در بیمارانی می­شود، که دیابت نداشته­اند. خطر نسبی از 8/1 در بیمارانی که کمتر از 10 میلیگرم در روز پردنیزون و یا معادل آن را دریافت می­کنند به 3/10 در بیماران دریافت کننده 30 میلیگرم در روز و بالاتر از داروی پردنیزون و یا معادل آن افزایش می­یابد. در بیمارانی که از قبل مبتلا به دیابت باشند و یا عدم تحمل گلوکز در ایشان مشاهده شده باشد، به دنبال مصرف داروهای کورتیکواستروئید، به دلیل مشکل در کنترل قند خون، افزایش قند خون رخ می دهد.

4.2. سرکوب محور هیپوفیز-هیپوتالاموس آدرنال: تجویز داروهای کورتیکواستروئید سبب سرکوب محور هیپوفیز-هیپوتالاموس آدرنال می­شود و بنابراین قطع ناگهانی و سریع این داروها می­تواند علائم مشابه نارسایی آدرنال در بیمار ایجاد نماید. دوز دارو و مدت درمان، عوامل پیش­بینی کننده­ از نظر اینکه کدام بیمار دچار نارسایی آدرنال می­شود، نمی­باشند و حتی با مصرف داروهای استنشاقی و موضعی نیز ممکن است این عارضه ایجاد شود. درمان با فرومولاسیون­های طولانی­اثر مانند داروهای دگزامتازون و بتامتازون با خطر بیشتری از نظر بروز نارسایی آدرنال همراه هستند، در حالی که مصرف داروها در صبح با کاهش احتمال سرکوب محور هیپوفیز-هیپوتالاموس آدرنال همراه است.

 

5. عوارض ایجاد شده بر سیستم ایمنی

کورتیکواستروئیدهای سیستمیک می­توانند روی ایمنی ذاتی و اکتسابی اثر گذاشته و به صورت وابسته به دوز سبب افزایش خطر ابتلا به عفونت­های باکتریایی، ویروسی و قارچی شوند. درمان با داروهای کورتیکواستروئید در بیماران آرتریت روماتویید با خطر بالاتر از نظر ابتلا به عفونت نسبت به درمان با داروهای مهار کننده TNF alpha [31]همراه می­باشند. علاوه بر دوز این داروها، سایر عوامل دخیل در ابتلا به عفونت  شامل بیماری­های زمینه­ای، سایر درمان­های سرکوب کننده سیستم ایمنی، بستری در بیمارستان، لنفوپنی و دیابت می­باشند. بیماران دریافت کننده داروهای کورتیکواستروئید ممکن است علائم و نشانه­های عفونت را به دلیل مهار آزاد سازی سایتوکین­ها و کاهش پاسخ التهابی و تب مخفی نمایند.

 

6. عوارض هماتولوژیک

دوزهای فارماکولوژیک داروهای کورتیکواستروئید اغلب منجر به افزایش تعداد گلبول­های سفید خون (لکوسیتوز) می­شود، که در درجه اول به­دلیل افزایش تعداد نوتروفیل­ها می­باشد و این پدیده به­دلیل کاهش نسبت نوتروفیل­های چسبنده به اندوتلیوم می ­باشد.

 

7. جمعیت خاص

7.1. کودکان: اختلال رشد به صورت شایع در کودکانی که از داروهای کورتیکواستروئید استفاده می­کنند، دیده می­شود.این عارضه در مصرف روزانه دارو اغلب دیده می­شود و با مصرف یک روز در میان دارو احتمال بروز کمتری دارد. همچنین کودکان نسبت به بالغین برای بروز کاتاراکت حساس­تر هستند.

7.2. خانم­ های باردار: بایستی سعی ­شود در دوران بارداری کمترین دوز داروهای کورتیکواستروئید مصرف شود و قبل از جراحی، استفاده از دوز استرس از داروهای کورتیکواستروئیدی مد نظر قرار گیرد. داروهای کورتیکواستروئید کوتاه اثر مانند پردنیزون و پردنیزولون از جفت عبور می­کنند اما به مقدار کمی در خون جفت دیده می­شوند، اما کورتیکواستروئیدهای طولانی اثر مانند بتامتازون و دگزامتازون به غلظت بالاتری در جنین می­رسند، زیرا به میزان کمتری توسط جفت متابولیزه می­شوند. خانم هایی  که به مدت 6 ماه قبل از زایمان 5 میلیگرم پردنیزون در روز برای بیشتر از 3 هفته دریافت  کرده باشند، بایستی از نظر احتمال سرکوب عملکرد هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال مونیتور شده و در صورت نیاز تحت درمان قرار گیرند. بررسی داده­های موجود نشان می­دهد که بعید است که قرار گرفتن در معرض زود هنگام کورتیکواستروئیدها در دوران بارداری خطر شکاف کام[32] را افزایش دهد. شکاف­های دهانی (شکاف لب و/یا کام) تقریباً با میزان بروز 7/1 در 1000 زایمان زنده در جمعیت عادی رخ می­دهد. شواهد اولیه نشان می­دهد که قرار گرفتن در معرض داروهای کورتیکواستروئید در سه ماهه ابتدایی دوران بارداری، خطر ایجاد شکاف کام در جنین­های در معرض دارو را افزایش می­دهد. به عنوان نمونه، یک مطالعه کوهورت و متاآنالیز از سال 2000 در زنانی که در دوران بارداری از داروهای کورتیکواستروئید استفاده کرده بودند، از افزایش خطر ابتلای جنین به شکاف کام گزارش داد. با این حال، بر خلاف این مشاهدات، در یک مطالعه کوهورت در سال 2011 از 832636 تولد زنده و 1232 مورد شکاف کام هیچ گونه افزایش خطر از نظر بروز این عارضه در جنین مادران مصرف کننده داروهای کورتیکواستروئید دیده نشده بود. درمان با داروهای کورتیکواستروئید در دوران بارداری ممکن است خطر پارگی زودرس غشاها[33] و محدودیت رشد داخل رحمی را افزایش دهد و همچنین در مادر باردار ممکن است خطر فشار خون ناشی از بارداری، دیابت بارداری، استئوپروز و عفونت افزایش نشان دهند. برای جلوگیری از این خطرات، توصیه می­شود از کمترین دوز ممکن از داروهای کورتیکواستروئید، در دوران بارداری برای کنترل فعالیت بیماری استفاده شود.

7.3. خانم های شیرده: مصرف دارو در دوران شیردهی، طبق نظر انجمن اطفال آمریکا و انجمن روماتولوژی انگلستان سازگاری دارد. در صورت مصرف بیشتر و مساوی 20 میلیگرم پردنیزون در روز یا معادل آن، توصیه می­شود 4 ساعت بعد از مصرف دارو، شیر دوشیده شده و دور ریخته شود.

 

8. واکسیناسیون

 واکسن­های ویروس زنده در موارد زیر اجازه تجویز دارند:

• دریافت داروی پردنیزون یا معادل آن با دوزهای کمتر از 20 میلیگرم در روز برای 14 روز یا کمتر
• استفاده از کورتیکواستروئیدها برای جایگزینی فیزیولوژیک دراز مدت
• تجویز داروها بصورت استنشاقی، داخل چشمی یا تزریق داخل مفصل

  که در این حالت ها سبب سرکوب سیستم ایمنی نمی­شود.

در صورتی که دوز بالا از داروهای کورتیکواستروئید تجویز گردد، واکسن سرخک-سرخجه-اوریون[34] و سایر واکسن­های ویروسی زنده نبایستی تا یک ماه پس از قطع این داروها مورد استفاده قرار گیرند.

 

9. ملاحظات قبل از درمان

برای کاهش بروز عوارض ناشی از داروهای کورتیکواستروئید اقدامات زیر ممکن است پیشنهاد گردند.

22. کمترین دوز موثر از داروی مد نظر برای کوتاه­ترین زمان ممکن در نظر گرفته شود.
23. سایر مشکلات بیمار که خطر بروز عوارض داروهای کورتیکواستروئید را افزایش می­دهند قبل از شروع درمان با این داروها درمان بایستی به صورت بهینه مدیریت شوند.
24. فاکتورهای خطر افزاینده میزان عوارض بایستی  در بیماران مورد بررسی قرار گیرند،از جمله این عوارض میتوان به موارد زیر اشاره نمود:

• دیابت
• افزایش فشار خون کنترل نشده
• نارسایی قلبی و ادم محیطی
• کاتاراکت و گلوکوم
• پپتیک اولسر
• عفونت
• استوپروز
• مصرف همزمان داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی[35] یا داروهای ضد انعقادی

 

Reference

1. Kenneth G Saag, MD, MSc. Daniel E Furst, MD. Major side effects of systemic glucocorticoids. This topic last updated: May 12, 2020. Accessed on July 16, 2020 via https://www.uptodate.com/contents/major-side-effects-of-systemic-glucocorticoids  
2. F Buttgereit, J A P Da Silva, M Boers, G Burmester, M Cutolo, J Jacobs, J Kirwan, L Kohler, P van Riel, T Vischer, and J Bijlsma. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2002 Aug; 61(8): 718–722. doi: 10.1136/ard.61.8.718
3. Dora Liu, Alexandra Ahmet, Leanne Ward, Preetha Krishnamoorthy, Efrem D Mandelcorn, Richard Leigh, Jacques P Brown, Albert Cohen, and Harold Kim. A practical guide to the monitoring and management of the complications of systemic corticosteroid therapy. Allergy Asthma Clin Immunol. 2013; 9(1): 30. Published online 2013 Aug 15. doi: 10.1186/1710-1492-9-30.