مروری بر عوارض جانبی داروهای مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین و مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II

 

مقدمه

مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE[1]) و مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II  (ARBs[2])به طور گسترده در درمان فشار خون بالا، بیماری مزمن کلیه و نارسایی قلبی استفاده می‌شوند. این داروها علاوه بر اثربخشی مناسب، دارای مزایایی همچون تحمل پذیری خوب و عوارض جانبی محدود می‌باشند. همچنین عوارضی که با دوزهای بالاتر دیورتیک‌ها یا مسدود کننده‌های بتا بر متابولیسم لیپید و گلوکز مشاهده می‌شود با این داروها دیده نمی‌شود. در این مقاله به طور خاص به بررسی عوارض جانبی داروهای مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین و مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II پرداخته شده است.  

150. bsp;     داروهای مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین

در ابتدای معرفی این دسته از داروها، استفاده از دوز بالای کاپتوپریل با انواع عوارض مرتبط با گروه سولفیدریل در ساختار دارو مانند راش، نوتروپنی، ناهنجاری‌های چشایی و حتی سندرم نفروتیک همراه بود، که با کاهش حداکثر دوز قابل استفاده از 150 به 100 میلی گرم و استفاده از سایر مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) به‌طور چشمگیری  میزان بروز این عوارض کاهش یافت. عوارض جانبی این داروها در درجه اول با کاهش تشکیل آنژیوتانسین II به طور مستقیم یا غیرمستقیم مرتبط است که از جمله‌این عوارض می‌توان به افت فشار خون، آسیب حاد کلیه، هیپرکالمی و مشکلات دوران بارداری اشاره کرد. عوارض دیگر این داروها نیز همچون سرفه، آنژیوادم و واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی با افزایش کینین‌ها مرتبط می‌باشند  از لحاظ بالینی اثرات مربوط به کاهش آنژیوتانسینII، با داروهای مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسینII (ARBs)   نیز مشاهده می‌شود. در ادامه هرکدام از عوارض دارو جداگانه مورد بررسی قرار می­گیرد:

1. افت فشار خون:  از مهم‌ترین عوارض مرتبط با مکانیسم اثر این داروها افت فشار خون می­باشد که ممکن است بیمار در نتیجه کاهش بیش از حد فشار خون، دچار علائمی همچون ضعف، سرگیجه یا سنکوپ شود. در کارآزمایی ONTARGET[3]، 7/1 درصد از 8576 بیمار دریافت کننده رامیپریل به‌علت علائم افت شدید فشار خون مجبور به قطع دارو شدند. بیمارانی که به دنبال دریافت اولین دوز دارو دچار افت فشار خون می‌شوند، معمولاً بیماران هیپوولمیک با سطح پایه رنین بالا می­باشند که در این بیماران برای جلوگیری از رخداد افت فشار خون می­توان تا زمان جبران هیپوولمی بیمار تجویز دارو را برای 3 الی 5 روز به تعویق انداخت. بیماران مبتلا به نارسایی قلبی نیز پس از شروع درمان ممکن است دچار‌هایپوتنشن شوند که با رساندن دوز شروع به حداقل دوز ممکن مانند 5/2 میلی گرم در روز انالاپریل، می­توان خطر افت فشار خون را به کمترین حد ممکن رساند.
2. کاهش فیلتراسیون گلومرولی: در برخی از بیماران تحت درمان با مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (و سایر مهارکننده‌های سیستم رنین- آنژیوتانسین) که دارای تنگی دو طرفه شریان کلیوی، فشار خون بالا همراه با نفرواسکلروز، نارسایی قلبی، کلیه پلی کیستیک و یا بیماری مزمن کلیه می­باشند، ممکن است کاهش فیلتراسیون گلومرولی ([4]GFR) دیده شود. کاهش فیلتراسیون گلومرولی ناشی از این داروها معمولاً متوسط (تقریباً 5 تا 25 درصد) ​​است، اما در مواردی ممکن است شدید (بیش از 30 درصد)  نیز باشد.

از آنجایی که حفظ فیلتراسیون گلومرولی توسط افزایش مقاومت عروق وابران (پس از گلومرول) ناشی از آنژیوتانسین  II انجام می‌گردد، بنابراین مسدود کردن این پاسخ با یک مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین (یا دیگر مهارکننده‌های سیستم رنین آنژیوتانسین) باعث شل شدن مداوم شریان وابران، کاهش فشار داخل گلومرولی و در نتیجه کاهش GFR می­شود. بیمارانی که به عللی همچون استفراغ و/یا اسهال مبتلا به کاهش حجم حاد هستند، نسبت به سایر افراد بیشتر مستعد این عارضه می­باشند.

با توجه به‌اینکه بعد از شروع این داروها سطح آنژیوتانسین II به سرعت کاهش می‌یابد، افزایش غلظت کراتینین سرم معمولاً چند روز پس از شروع درمان شروع می‌شود و به همین دلیل عملکرد کلیه باید سه تا پنج روز پس از شروع مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین در بیمار مبتلا به تنگی شریان کلیوی یا در معرض خطر بالای این مشکل (مانند یک بیمار مسن با فشار خون بالای شدید و بیماری عروقی آترواسکلروتیک) بررسی شود.

گاهی علی‌رغم مدیریت عوارض، برخی از بیماران قادر به تحمل مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین نیستند. در هیپرکالمی کنترل نشده و همچنین در صورتی­که در شش تا هشت هفته اول که فشار خون کاهش می‌یابد غلظت کراتینین سرم بیش از 30 درصد بالاتر از مقدار پایه افزایش یابد، مصرف مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین باید قطع شود. در شرایطی که حجم بیمار کم نشده باشد، قبل از شروع درمان به طور موقت مصرف دیورتیک ها محدود شده باشد و بیمار مبتلا به بیماری عروق کلیوی دو طرفه نباشد، چنین کاهشی در عملکرد کلیه غیرمعمول است.

از دیگر علل نادر آسیب حاد کلیه ناشی از مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین، می­توان "ترومبوز شریان کلیوی" را نام برد. به نظر می‌رسد این عارضه اغلب در بیمارانی با ضایعات تنگی مشخص (95 درصد) همراه با کاهش بیش از حد فشار خون، رخ می‌دهد. بنابراین مشخص نیست که‌ایا این اثر ناشی از مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین می­باشد یا خیر.

3. هایپرکالمی: در افراد سالم، آنژیوتانسین II و افزایش غلظت پتاسیم پلاسما از عوامل اصلی افزایش ترشح هورمون آلدوسترون هستند که  این هورمون محرک اصلی برای دفع پتاسیم از طریق ادرار است. علاوه بر اثر سیستمیک، آنژیوتانسین II به صورت موضعی در قشر زونا گلومرولوزا[5] آدرنال تولید می‌شود که از این طریق نیز می­تواند باعث تحریک تولید آلدوسترون شود. مسدود کردن هر دوی این‌ها با یک مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین (یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین  II) باعث کاهش ترشح آلدوسترون و در نتیجه کاهش دفع پتاسیم از طریق ادرار و افزایش غلظت پتاسیم سرم می­شود.

تقریباً 3/3 درصد بیماران تحت درمان با مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II، دچار هیپرکالمی (غلظت پتاسیم سرم بالای 5/5 میلی اکی والان در لیتر) می­شوند.

در بیماران با عملکرد نسبتاً طبیعی کلیه، مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین و مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II معمولاً غلظت پتاسیم سرم را کمتر از 5/0 میلی اکی والان در لیتر افزایش می‌دهند اما در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی، دیابت، استفاده همزمان از داروهای محرک احتباس پتاسیم مانند دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم یا داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) و همچنین در افراد مسن، هیپرکالمی‌بارزتر ممکن است دیده شود.

بیماران مبتلا به نارسایی قلبی متوسط تا شدید به علل مختلفی همچون کاهش پرفیوژن کلیوی ناشی از کاهش برون‌ده قلبی و اغلب مصرف همزمان آنتاگونیست گیرنده مینرالوکورتیکوئید در معرض ‌هایپرکالمی می­باشند.

همچنین در بیماران همودیالیزی مزمن که تحت درمان مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین یا مسدودکننده‌ گیرنده آنژیوتانسین IIمی­باشند، خطر هیپرکالمی افزایش می‌یابد. در یک مطالعه آینده نگر روی 251 بیمار همودیالیزی نشان داده شد که بین غلظت پتاسیم سرم قبل از دیالیز بالای 5/5 میلی اکی والان در لیتر و استفاده از یک مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین یا مسدودکننده‌ گیرنده آنژیوتانسین IIارتباط مستقیم وجود داشت. آنوریک بودن بیماران همودیالیزی شانس‌هایپرکالمی را افزایش می­دهد.

تنها یک مطالعه اثر آنژیوتانسین را بر سطوح پتاسیم بیماران تحت دیالیز درون صفاقی مورد ارزیابی قرار داده است. در این گزارش از 29 بیمار تحت دیالیز صفاقی با سطوح نرمال پتاسیم، خطر هیپرکالمی‌با این داروها در بین افرادی که تحت دیالیز ناکافی (Kt / V کمتر از 0/2) یا با ویژگی‌های انتقال املاح کم بودند، مشاهده شد.

بنابراین توصیه می­شود که در بیماران همودیالیزی که به تازگی تحت درمان با یک مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین یا مسدودکننده‌ گیرنده آنژیوتانسین  II قرار گرفته­اند، غلظت پتاسیم سرم به مدت یک ماه با فواصل کمتر تحت پایش قرار بگیرد و بعد از پایدار شدن شرایط بیمار، غلظت پتاسیم ماهیانه اندازه­گیری شود.

4. سرفه: 5 تا 20 درصد از بیماران تحت درمان با مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین دچار سرفه‌های خشک و منقطع می­شوند. این عارضه با داروهای مسدود کننده‌ گیرنده آنژیوتانسین II کمتر دیده می­شود. دریک متاآنالیز که 125 کارآزمایی را مورد بررسی قرار داد سرفه تقریباً در 11 درصد از بیماران تحت درمان با مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین مشاهده شد.

سرفه ناشی از مهارکنندگان آنزیم مبدل آنژیوتانسین دارای ویژگی‌های زیر است:

1. معمولاً بروز علائم سرفه طی یک تا دو هفته پس از شروع درمان می­باشد، اما می‌تواند گاهی تا شش ماه به تعویق بیفتد.
2. به‌طور معمول طی یک تا چهار روز پس از قطع درمان برطرف می‌شود، اما ممکن است تا چهار هفته نیز طول بکشد.
3. در صورت شروع مجدد دارو (چه با داروی قبلی و چه یک داروی مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین دیگر) معمولاً سرفه عود می کند.
4. در زنان بیشتر از مردان مشاهده می­شود.
5. در بیماران مبتلا به آسم با احتمال بیشتر اتفاق نمی افتد، اما ممکن است با اسپاسم برونش همراه باشد.
6. در کشور چین (علی­الخصوص هنگ کنگ) شیوع بالایی نزدیک به 50 درصد دارد.

مکانیسم ایجاد سرفه ناشی از مصرف مهارکنندگان آنزیم مبدل آنژیوتانسین به‌طور کامل شناخته نشده است، اما به‌نظر می­رسد که افزایش غلظت موضعی کینین ها، ماده P، پروستاگلاندین ها یا ترومبوکسان می­توانند در ایجاد این عارضه موثر باشند:

• کینین ها و ماده P هر دو توسط آنزیم­های مبدل متابولیزه می‌شوند و در صورت مهار آنزیم­های مبدل سطوح هر دو افزایش می­یابد . به دنبال افزایش سطوح کینین­ها، تولید پروستاگلاندین­ها نیز افزایش یافته که منجر به تحریک برونش و ایجاد سرفه ناشی از تحریک فیبرهای C آوران در راه هوایی می­شود.
• به دنبال مهار آنزیم مبدل آنژیوتانسین، ممکن است مسیر اسید آراشیدونیک فعال شده که منجر به افزایش سطح ترومبوکسان و در نتیجه تشدید انقباض برونش شود. در یک مطالعه متقاطع دوسوکور بر روی 9 بیمار، نقش احتمالی ترومبوکسان در سرفه‌های ناشی از مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین که در حین مصرف انالاپریل دچار سرفه شده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. در این مطالعه بیماران تحت درمان با دارونما یا پیکوتامید[6] (با دوز600  میلی گرم دو بار در روز)، عاملی که ترومبوکسان سنتتاز را مهار می کند و گیرنده ترومبوکسان را آنتاگونیزه می‌کند، قرار گرفتند. در بیمارانی که پیکوتامید دریافت کرده بودند، سطح ترومبوکسان کاهش قابل توجهی داشت و در عرض 72 ساعت، سرفه را در هشت بیمار از 9 بیمار مورد مطالعه متوقف کرد. در فردی که پاسخ نداده بود به‌نظر می­رسد جذب پیکوتامید ناکافی بوده است.

بر اساس گزارش‌ها داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی و آسپرین می‌توانند سرفه مربوط به مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین را بهبود ببخشند. با این حال، این موارد در کارآزمایی‌های بزرگ مورد مطالعه قرار نگرفته‌ است، و به نظر می­رسد که حتی ممکن است خطر هیپرکالمی، به‌ویژه در میان افرادی که عملکرد کلیه‌شان کاهش یافته است، افزایش یابد.

علت اینکه چرا سرفه فقط در برخی از بیماران تحت درمان با مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین رخ می‌دهد هنوز مشخص نیست. به نظر می­رسد که فاکتورهای ژنتیکی می­توانند در ایجاد این امر دخیل باشند. با این حال، واریانت‌های ژنتیکی رایج برای آنزیم مبدل آنژیوتانسین ، گیرنده برادی کینین B2، یا کیماز (آنزیم دیگری که می‌تواند آنژیوتانسین I را به آنژیوتانسین II تبدیل کند) تغییر در شانس رخ­­داد سرفه را بیان نمی­کند.

درمان- با قطع مهارکنندگان آنزیم مبدل آنژیوتانسین، اغلب در عرض چهار تا هفت روز بهبودی آغاز می‌شود. همانطور که گفته شد تجویز مجدد یک مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین با احتمال بالای عود سرفه‌های مکرر (67 درصد در یک کارآزمایی تصادفی شده) همراه است.

در بیمارانی که پاسخ بالینی مناسب به مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین برای کنترل فشار خون داشته اند، از آنجایی که داروهای مسدود کننده‌ گیرنده آنژیوتانسین  IIبا احتمال بسیار کمتری نسبت به مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین با ایجاد سرفه مرتبط هستند، درمان را می‌توان به‌ این داروها (ARBs)  تغییر داد.

 

 

 

 

         

 

 

 

 

 

 

 

 

 

الگوریتم نحوه مدیریت سرفه ناشی از داروهای ACEI در شکل 1 خلاصه شده است.

 

شکل 1- خلاصه مدیریت سرفه ناشی از ACEI

5. آنمی: مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین ( یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II) می‌توانند تولید اریتروپویتین را سرکوب کنند. این امر در حضور بیماری مزمن کلیوی به دلیل تجمع N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline که از تکثیر سلول‌های بنیادی جلوگیری می کند، بیشتر رخ می‌دهد. در نتیجه، این داروها می‌توانند در درمان اریتروسیتوز پس از پیوند یا افزایش گلبول‌های قرمز ناشی از ارتفاعات بالا مفید باشند.
6. آنژیوادم و واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی: آنژیوادم یک عارضه نادر اما بالقوه کشنده مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین است. در کارآزمایی بالینی ONTARGET، 0.3 درصد از بیش از 8500 بیمار تحت درمان با رامیپریل دچار این عارضه شدند. نیمی از 111 بیماری که در حین مصرف مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین، دچار آنژیوادم شدند، پس از قطع دارو، مجدد آنژیوادم مکرر داشتند که می­تواند بیانگر مکانیسم زمینه‌ای غیرمرتبط با مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین باشد. در کارآزمایی OCTAVE[7]، 86 نفر از 12557 نفر (0.7 درصد) که انالاپریل دریافت کرده بودند، آنژیوادم را تجربه کردند.

واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی نیز هنگام استفاده از مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین در بیمارانی که تحت همودیالیز high flux با استفاده از دیالیزرهای پلی آکریلونیتریل (PAN) قرار می‌گیرند، دیده می‌شود.

7. منع مصرف در بارداری: از آنجایی که مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (و سایر مهارکننده‌های سیستم رنین آنژیوتانسین) با افزایش بروز عوارض جنینی مرتبط هستند،در بارداری منع مصرف دارند.
8. سمیت: تظاهرات مصرف بیش از حد داروهای مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین معمولاً خفیف است. با این حال، در صورتی که افت فشار خون شدید رخ دهد، ممکن است مایعات داخل وریدی و حمایت اینوتروپیک مورد نیاز باشد.

 

• داروهای مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II

مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II (ARBs) معمولاً به خوبی تحمل می‌شوند. پروفایل عوارض جانبی این دسته از داروها تقریبا مشابه مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) است (به عنوان مثال، افزایش احتمال بروز هیپرکالمی و آسیب حاد کلیه در بیماران مبتلا به پرفشاری خون عروق کلیه و یا افراد با حجم از دست رفته). به نظر می‌رسد میزان بروز برخی عوارض جانبی (مانند اختلال عملکرد کلیه، سنکوپ) با دو دسته دارو مشابه باشد. با این حال، احتمال رخ­داد سرفه و آنژیوادم با مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II نسبت به مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین کمتر، و احتمال بروز تظاهرات افت فشار خون بیشتر است.

1. سرفه: بروز سرفه در بیماران تحت درمان با مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II کمتر است. در یک متاآنالیز در سال 2008 میزان بروز سرفه در بین مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II و مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین در بین 29 کارآزمایی مقایسه شد که به ترتیب 3.2 و 9.9 درصد گزارش شد، اگرچه ناهمگونی آماری قابل توجهی در بین مطالعات احتمالاً به دلیل میزان متفاوت مواجهه قبلی با عوامل بود. کارآزمایی ONTARGET نیز نتایج مشابهی داشت بدین ترتیب که علیرغم یک دوره مصرف یکسان، سرفه شدید که نیاز به قطع دائمی داشته باشد با تلمیزارتان به طور قابل توجهی کمتر شایع بود (1.1 در مقابل 4.2 درصد با رامیپریل، ریسک نسبی 0.26).

این مزیت مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II برای بیمارانی که سابقه قبلی سرفه ناشی از مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین را دارند نیز صدق می‌کند. این موضوع در یک کارآزمایی تصادفی شده که در آن 135 بیمار به طور تصادفی تحت درمان مداوم با یک مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین (لیزینوپریل)، والزارتان، یا هیدروکلروتیازید قرار گرفتند نشان داده شد. میزان سرفه‌های مکرر با تجویز یک مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین بسیار بیشتر بود (67درصد در مقابل 19 درصد با سایر داروها).

2. آنژیوادم: شواهد موجود حاکی از آن است که میزان بروز آنژیوادم با این دسته از داروها کم است. همچنین به نظر می‌رسد که مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II، در بیماران مبتلا به آسم علامت دار بی خطر هستند. در یک گزارش، مصرف کاندزارتان در این بیماران  باعث ایجاد سرفه و یا تشدید بیش فعالی برونش نشد.
3. هیپوتانسیون: علائم کاهش فشار خون در مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II نسبت به مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین شایع تر است. در کارآزمایی ONTARGET نشان داده شد که علائم هیپوتانسیون شدید که نیاز به قطع دائمی دارو داشته باشد به طور قابل توجهی با تلمیزارتان بیشتر رخ می‌دهد (2.7 در مقابل 1.7 درصد با رامیپریل، ریسک نسبی 1.54).
4. مصرف در بارداری: همانند مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین ، مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II در بارداری منع مصرف دارند. علاوه بر این، مسدود شدن گیرنده AT1 منجر به مهار آزادسازی رنین توسط آنژیوتانسین II و افزایش تشکیل تمام پپتیدهای آنژیوتانسین می‌شود که‌این پپتیدها می‌توانند گیرنده AT2 را فعال کنند، که‌این گیرنده در جنین بسیار بیان می‌شود.
5. آنتروپاتی ناشی از اولمزارتان: در سال 2013، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) گزارش داد که اولمزارتان می‌تواند یک "آنتروپاتی شبه اسپرو" ایجاد کند که با اسهال مزمن شدید و کاهش وزن همراه است، این عارضه ماه ها تا سال ها پس از شروع دارو رخ می‌دهد. در بسیاری از موارد، بیوپسی روده در این بیماران آتروفی پرزهای روده را نشان داد و در تمام موارد، آزمایش آنتی بادی برای بیماری سلیاک منفی بود. این عارضه پس از قطع اولمزارتان برطرف شد، و در برخی مطالعات شروع مجدد دارو، باعث بروز دوباره علائم شد.

در یک کارآزمایی بزرگ در فرانسه متشکل از 4546680 بیمار درمان را با اولمزارتان یا یک مسدود کننده گیرنده آنژیوتانسین II متفاوت دیگر یا یک مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین آغاز کردند. در مقایسه با مصرف‌کنندگان مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین، در بیمارانی که اولمزارتان را به مدت یک تا دو سال مصرف می‌کردند، سوء جذب روده‌ای شدید که باعث بستری شدن در بیمارستان شود، به‌طور قابل ملاحظه‌ای بیشتر رخ داد. این خطر در مصرف کنندگان سایر مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II افزایش نیافته است.

بنابراین، در بیمارانی که اولمزارتان را شروع می کنند، باید در مورد احتمال ابتلا به اسهال و کاهش وزن هشدار داده شود و در صورت بروز این علائم و یافت نشدن علت دیگری، مصرف دارو باید قطع شود.

6. خطر ابتلا به سرطان و انفارکتوس میوکارد: در یک متاآنالیز در سال 2010 از پنج کارآزمایی با تقریباً 62000 بیمار نشان داد که در بیماران تحت درمان با مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II در مقایسه با بیماران گروه کنترل به طور قابل توجهی خطر ابتلا به سرطان افزایش می‌یابد(7.2درصد در مقابل 6.0 درصد، ریسک نسبی 1.08 و فاصله اطمینان95 درصد 1.01-1.15). با این حال، دو متاآنالیز بعدی این یافته را تأیید نکردند. در یکی از این مطالعات که شامل 15 کارآزمایی با تقریباً 140000 بیمار بود، ریسک ابتلا به سرطان در گروه کنترل و بیماران مصرف کننده مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II تقریبا برابر بود (6.2درصد در مقابل 6.3 درصد، نسبت شانس 1.00، فاصله اطمینان95% 0.95-1.04). و در نهایت، در ژوئن 2011، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) داده‌های موجود را بررسی کرد و به‌این نتیجه رسید که استفاده از مسدود کنندگان گیرنده آنژیوتانسین II برای درمان فشار خون بالا، خطر ابتلا به سرطان را افزایش نمی‌دهد.

سال­ها بعد، کشف نیتروزامین‌های سرطان­زا در فراورده­های مختلف مسدود کنندگان گیرنده آنژیوتانسین II، که احتمالاً به علت واکنش­های جانبی در طول فرایند تولید، ایجاد شده بودند باعث ریکال این فراورده­ها شد. در نهایت سازمان غذا و داروی ایالات متحده تخمین زده است که به ازای هر 8000 بیمار که به مدت چهار سال بالاترین دوز والزارتان را مصرف می کنند، یک مورد سرطان انتظار می رود. هوشیاری مستمر برای محافظت از مردم در برابر این ناخالصی ها مورد نیاز است.             

ریسک ابتلا به سرطان در بیمارانی که درمان ترکیبی با مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین و مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II دریافت می‌کنند در زیر مورد بحث قرار گرفته است.

در سال 2004 گزارشی حاکی از افزایش خطر انفارکتوس میوکارد در میان مصرف کنندگان مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II اعلام شد. با این حال، یک متاآنالیز که داده‌های 37 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده را بررسی کرد، احتمال رخ­داد این خطر را نشان نداد.

مقایسه مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین با مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II

بهترین داده‌های مقایسه‌ای در مورد میزان بروز عوارض جانبی مشاهده ‌شده با مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین و مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II از کارآزمایی جهانی ONTARGET به دست آمده است. این کارآزمایی روی بیش از 25000 بیمار در معرض خطر بالای حوادث قلبی عروقی (دیابت یا بیماری عروقی) انجام شده که تلمیزارتان را با رامیپریل و یا مصرف ترکیبی هر دو دارو مقایسه کرده است.

ابتدا از نظر عوارض جانبی، ONTARGET اطلاعات مربوط به عوارض جانبی شدید برای نیاز به قطع دائمی دارو را ارائه کرد. یافته‌های زیر مورد توجه قرار گرفت:

1. رامیپریل و تلمیزارتان با درصد بروز مشابهی باعث هیپرکالمی (پتاسیم سرم بیشتر از 5/5 میلی اکی‌والان در لیتر؛ احتمال رخ­داد به ترتیب: 3/3 و 4/3 درصد)، آسیب حاد کلیه (دو برابر شدن کراتینین سرم; احتمال رخ­داد به ترتیب:9/1و 0/2 درصد) و سنکوپ که منجر به قطع دارو شود (2/0 درصد با هر دو دارو) می­شود.
2. میزان قطع دارو (قطع­ دوره­ای دارو) با تلمیزارتان نسبت به رامی‌پریل به طور متوسط و معنی‌داری کمتر است (23 در مقابل 5/24 درصد، ریسک نسبی 94/0).
3. رامیپریل با میزان قابل توجهی بالاتر باعث بروز سرفه (2/4 در مقابل 1/1 درصد) و آنژیوادم (3/0 در مقابل 1/0 درصد) می­گردد.
4. افت فشار خون علامت دار ناشی از تلمیزارتان به طور قابل توجهی بالاتر (2.6 در مقابل 1.7 درصد) است.

 

درمان ترکیبی مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین با مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II

مطالعات متعدد نشان داده‌اند که بیمارانی که تحت درمان همزمان با مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین و مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II هستند، در معرض خطر بالای عوارض جانبی می­باشند.

افزایش احتمال عوارض نامطلوب- داده‌های تائید کننده افزایش اثرات جانبی ناشی از مصرف با هم داروها بدست آمده از مشاهدات ذیل است:

1. همانطور که در بخش قبل توضیح داده شد، در کارآزمایی ONTARGET، رامیپریل، تلمیزارتان و درمان ترکیبی این دو، در بیش از 25000 بیمار در معرض خطر بالای حوادث قلبی عروقی مورد ارزیابی قرار گرفت.  درمان ترکیبی در مقایسه با رامیپریل به تنهایی با افزایش احتمال قابل توجهی در عوارض جانبی زیر همراه است که‌این عوارض (افت فشار خون، سنکوپ، اختلال عملکرد کلیه) به اندازه­ای شدید بود که نیاز به قطع دارو داشت.

علاوه براین احتمال هیپرکالمی و مرگ و میر کلی در درمان ترکیبی به‌طور قابل توجهی بیشتر بود.

2. همچنین در یک متاآنالیز که چهار کارآزمایی تصادفی شامل 17337 بیمار مبتلا به نارسایی مزمن قلبی را مقایسه کرده است نشان داده شد که در بیمارانی که یک مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین به تنهایی یا ترکیبی از یک مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین و یک مسدود کننده‌ گیرنده آنژیوتانسین II دریافت کرده بودند، میزان بروز عوارض جانبی شامل کاهش عملکرد کلیه، هیپرکالمی، و افت فشار علامت‌دار با درمان ترکیبی به‌طور چشمگیری افزایش می­یابد.

افزایش احتمالی ریسک سرطان- در یک متاآنالیز که بر روی کارآزمایی‌های داروهای ضد فشار خون انجام شد، در بین 28168 بیمار از بین دو کارآزمایی، ریسک بروز سرطان در بیماران تحت درمان ترکیبی با مسدود کنندگان‌ گیرنده آنژیوتانسین II و مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین در مقایسه با درمان تک دارویی با مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین با افزایش قابل توجهی همراه بود.

در مقابل، در متاآنالیز دوم که شامل این دو کارآزمایی و همچنین پنج کارآزمایی دیگر بود، نرخ مشابهی از بروز سرطان را در بیماران تحت درمان با درمان ترکیبی در مقایسه با درمان تک دارویی مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (33/5 در مقابل 26/5 درصد) نشان داد. با این حال، ناهمگونی قابل توجهی در بین مطالعات وجود دارد.

 

نتیجه­‌گیری

بر اساس شواهد واضح از آسیب و عوارض احتمالی، درمان ترکیبی با مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین و مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II نباید تجویز شود، مگر اینکه شواهد قانع کننده‌ای از فواید بالینی وجود داشته باشد که با رژیم‌های درمانی دیگر قابل دستیابی نباشد. در مورد ترکیب یک مهارکننده مستقیم رنین با یک مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین یا یک مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II ، توصیه­های مشابه اعمال می‌شود.

 

 

منابع:

1. Major side effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blocker, UpToDate, last updated: Jul 11, 2022
2. Pinto B, Jadhav U, Singhai P, Sadhanandham S, Shah N. ACEI-induced cough: A review of current evidence and its practical implications for optimal CV risk reduction. Indian Heart Journal. 2020 Sep 1;72(5):345-50.
3. Bœuf-Gibot S, Pereira B, Imbert J, Kerroum H, Menini T, Lafarge E, De Carvalho M, Vorilhon P, Boussageon R, Vaillant-Roussel H. Benefits and adverse effects of ACE inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Pharmacology. 2021 Mar;77(3):321-9.