داروهای مرتبط با افزایش خطر دمانس و بیماری آلزایمر

مطالعات متعدد ارتباط بین استفاده کوتاه‌مدت از برخی دسته‌های دارویی (مانند بنزودیازپین‌ها، آنتی‌کولینرژیک‌ها، آنتی‌هیستامین‌ها، اوپیوئیدها) و اختلال شناختی در سالمندان را تایید کرده‌اند، اما به نظر می‌رسید که این اثرات گذرا و برگشت‌پذیر هستند.  با این حال، چندین مطالعه رابطه دوز-پاسخ بین مصرف دارو و بروز دمانس و آلزایمر را مشاهده کرده‌اند که این امر احتمال برگشت‌ناپذیری اثرات شناختی نامطلوب در برخی بیماران را مطرح می‌کند. دسته‌های دارویی که به طور بالقوه درگیر هستند بنزودیازپین‌ها، آنتی‌کولینرژیک‌ها و مهارکننده‌های پمپ پروتون (PPIs) می‌باشند. در مورد مسکن‌ها خصوصا انواع اپیوئیدی نیز مطالعات زیادی انجام شده است و از سوی دیگر، مهارکننده‌های پمپ پروتون و استاتین‌ها ارتباط نامشخص یا متفاوتی با دمانس داشته‌اند. برای اینکه یک دارو روی عملکرد مغز تأثیر بگذارد، باید با عبور از سد خونی- مغزی به مغز برسد که به چندین معیار از جمله لیپوفیلیسیتی(چربی دوستی) بستگی دارد. مسکن‌هایی مانند ایبوپروفن و ناپروکسن نفوذپذیری کمی دارند در حالی که آنتی‌کولینرژیک‌ها و بنزودیازپین‌ها نفوذ قدرتمندی از طریق سد خونی- مغزی از خود نشان می‌دهند. مهارکننده‌های پمپ پروتون و استاتین‌ها سطوح متفاوتی از نفوذپذیری دارند، که نشان‌دهنده امکان اثرات مثبت و منفی در اختلالات مرتبط با مغز است.

مسکن‌ها

مسکن‌ها داروهایی هستند که برای کنترل و درمان درد به کار می‌روند. آن‌ها با کاهش التهاب یا تغییر پردازش و درک مغز از درد عمل می‌کنند. مسکن‌ها به عنوان مسکن‌های غیر اپیوئیدی (استامینوفن و داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی، مسکن‌های ترکیبی (ترکیبی از غیر اپیوئید و اپیوئیدهای ضعیف مانند استامینوفن کدئین) و مسکن‌های اپیوئیدی (مانند فنتانیل، کدئین، ترامادول، مورفین) دسته‌بندی شده‌اند.

اپیوئیدها ممکن است با تأثیر بر عملکردهای شناختی مختلف در سیستم‌های گیرنده اپیوئیدی مو (μ) و کاپا (κ) باعث کاهش عملکرد شناختی شوند. آن‌ها می‌توانند با افزایش آزادسازی گلوتامات در نورون‌های پیش‌سیناپسی و افزایش فعالیت‌های گیرنده‌های پس‌سیناپسی روی نورون‌های هیپوکامپ تأثیر بگذارند. اپیوئیدها ممکن است سطوح انتقال‌دهنده‌های عصبی را تغییر دهند که می‌تواند بر عملکرد شناختی تأثیر بگذارد.

در یک مطالعه آینده‌نگر (n = 194,758) از بیوبانک بریتانیا، افراد به دسته‌های مختلف مصرف مسکن تقسیم شدند. در مقایسه با کسانی که از NSAID استفاده نمی‌کردند، گروه‌های آسپرین، پاراستامول و NSAID خطر بیشتری برای بروز دمانس به هر علتی را داشتند. گروه ایبوپروفن همبستگی قابل توجهی با بروز دمانس به هر علتی نشان نداد. استفاده مکرر از پاراستامول نیز با افزایش احتمال ابتلا به دمانس در افراد مسن، صرف نظر از استعداد ژنتیکی به بیماری، مرتبط بود. استفاده طولانی مدت از آسپرین با خونریزی گوارشی همراه بوده است که ممکن است منجر به کم‌خونی و کاهش خون‌رسانی به مغز و در نتیجه افت شناختی منجر گردد.

در یک مطالعه مبتنی بر کوهورت جمعیتی بر روی 1,261,682 بیمار کره‌ای که از درد مزمن غیرسرطانی رنج می‌بردند، 21,800 نفر از آنها از داروهای اوپیوئیدی استفاده می‌کردند. این مطالعه نشان داد که در بزرگسالان مبتلا به درد مزمن غیرسرطانی که از داروهای اوپیوئیدی استفاده می‌کنند در مقایسه با گروه کنترل، خطرات افزایش یافته دمانس (15%) و بیماری آلزایمر (15%) وجود دارد.

داروهای آنتی‌کولینرژیک

آنتی‌کولینرژیک‌ها می‌توانند از سد خونی-مغزی عبور کرده و عملکردهای انتقال‌دهنده عصبی استیل‌کولین را در سیناپس‌های سیستم‌های عصبی مرکزی و محیطی مسدود کنند. در نتیجه، ترکیبات آنتی‌موسکارینی اتصال استیل‌کولین به گیرنده‌های موسکارینی را بدون تأثیر بر گیرنده‌های نیکوتینی در محل اتصال عصبی-عضلانی مهار می‌کنند، در حالی که عوامل آنتی‌نیکوتینی گیرنده‌های استیل‌کولین نیکوتینی را هدف قرار می‌دهند. آنتی‌کولینرژیک‌ها طیف وسیعی از کاربردهای درمانی دارند، مانند ضد تهوع، بی‌حس‌کننده، ضد اسپاسم، گشادکننده برونش، و میدریاتیک. چندین آنتی‌کولینرژیک رایج شامل ضد حساسیت (کلرفنیرآمین، کلماستین)، ضد افسردگی (آمی‌تریپتیلین، پاروکستین)، ضد اسپاسم (آتروپین، اسکوپولامین)، آنتی سایکوتیک (کلوزاپین)، ضد تهوع (پرکلرپرازین، پرومتازین)، شل‌کننده عضلات (سیکلوبنزاپرین)، آنتی‌موسکارینی (اکسی‌بوتینین)، ضد پارکینسون (تری‌هگزی‌فنیدیل)، و ضد آریتمی (دیزوپیرامید)؛ داروهای کاهش‌دهنده فشار خون (بتا بلاکرها مانند آتنولول، متوپرولول).

افراد مسن بدلیل بیماری‌های متعدد در معرض مصرف چندین دارو با اثرات آنتی‌کولینرژیک هستند که برای توصیف افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با دارو ناشی از تجمع سطوح بالاتر مواجهه با یک یا چند داروی آنتی‌کولینرژیک از بار آنتی‌کولینرژیک (ACB) استفاده می‌شود. داروهایی با امتیاز ACB 3 (مانند آتروپین) خواص آنتی‌کولینرژیک قوی در مقایسه با داروهایی با امتیاز 2 (متوسط؛ مانند سیکلوبنزاپرین) و 1 (خفیف؛ مانند آتنولول و کدئین) دارند. به طور معمول 64.3% از افراد مسن از آنتی‌کولینرژیک‌ها استفاده می‌کنند، در حالی که 9.9% از آن‌ها از آنتی‌کولینرژیک‌های قوی استفاده می‌کنند.

داروهای آنتی‌کولینرژیک ممکن است عوارض شناختی کوتاه‌مدت ایجاد کنند و اعتقاد بر این بود که اختلال شناختی با قطع دارو قابل برگشت است. با این حال، گزارش‌های متعدد نشان دادند که داروهای آنتی‌کولینرژیک می‌توانند به طور بالقوه منجر به مشکلات شناختی طولانی‌مدت شوند. برای اطمینان از اینکه آیا استفاده طولانی‌مدت از این داروها با خطر بالاتری از ابتلا به دمانس مرتبط است، چندین مطالعه انجام شد : در یک مطالعه کوهورت آلمانی، 2605 فرد مسن (سن > 75 سال) بدون دمانس به مدت 4.5 سال پس از شروع داروهای آنتی‌کولینرژیک پیگیری شدند که نشان‌دهنده دو برابر شدن خطر ابتلا به دمانس بود. خطر ابتلا به دمانس در بیماران با بیشترین بار آنتی‌کولینرژیک در مقایسه با کسانی که چنین داروهایی مصرف نمی‌کردند، به طور قابل توجهی بالاتر بود.

بنزودیازپین‌ها

بنزودیازپین‌ها داروهای مهارکننده سیستم اعصاب مرکزی هستند که به گیرنده‌های گاما (γ)-آمینوبوتیریک اسید- (GABA-A) متصل می‌شوند. این داروها اثر GABA را افزایش می‌دهند و منجر به اثرات آرام‌بخش، ضدتشنج، ضداضطراب و شل‌کننده عضلات می‌شوند. آنها حساسیت مغز را به تحریک کاهش می‌دهند و منجر به اثرات آرام‌بخشی می‌شوند.

افزایش قابل توجهی در خطر آلزایمر و دمانس در میان افراد مسن که از بنزودیازپین‌ها با نیمه‌عمر طولانی و برای مدت طولانی استفاده می‌کنند، مشاهده شده است، علاوه بر این، بیماران آلزایمر که BZDs برای آنها تجویز شده بود، 41% افزایش خطر مرگ و میر و 50% افزایش خطر آلزایمر را در مقایسه با کسانی که این داروها را مصرف نمی‌کردند، داشتند. به همین ترتیب، بیماران مصرف‌کننده داروهای خواب‌آور 21% شانس بیشتری برای ابتلا به دمانس نسبت به کسانی که از آنها استفاده نمی‌کنند، داشتند در برخی مطالعات هیچ تفاوتی در خطر دمانس بین افراد مصرف‌کننده BZDs کوتاه‌اثر و طولانی‌اثر مشاهده نشد در حالیکه در برخی دیگر خطر بالاتر دمانس را در افراد مصرف‌کننده BZDs طولانی‌اثر در مقایسه با کسانی که از BZDs کوتاه‌اثر استفاده می‌کنند گزارش کرده است.

مهارکننده‌های پمپ پروتون

PPIها در میان داروهایی که به طور مکرر تجویز می‌شوند، رتبه بالایی دارند. این داروها آنزیم هیدروژن-پتاسیم آدنوزین تری‌فسفاتاز (H+/K+ ATPase؛ پمپ پروتون) موجود در سلول‌های پوشاننده معده که اسید تولید می‌کنند را مهار می‌کنند. اگرچه آنها برای درمان مشکلات خاص گوارشی اثربخشی خوبی دارند، اما خطرات بالقوه آن‌ها نیاز به پایش دقیق و ارزیابی روش‌های قطع مصرف را برای تضمین بهترین نتایج برای سالمندان الزامی می‌کنذ. این داروها می‌توانند از سد خونی مغزی عبور کنند و با مسدود کردن سنتز استیل‌کولین توسط کولین استیل‌ترانسفراز، به طور بالقوه انتقال عصبی را مختل می‌کنند.

در سال‌های اخیر، برخی مطالعات ارتباط احتمالی بین استفاده از PPI و خطر دمانس را مطرح کرده‌اند. افزایش دو برابری خطر ابتلا به دمانس در مصرف‌کنندگان PPI در برخی مطالعات نگرانی‌هایی را در مورد ایمنی استفاده از PPIها ایجاد کرد. ارتباط بین PPIها و دمانس ممکن است به دلیل افزایش تجمع آمیلوئید بتا باشد که با دمانس مرتبط است، یا به دلیل سوء جذب ویتامین B12 ناشی از PPI باشد. سطوح به طور قابل توجهی کاهش یافته ویتامین B12 در بیماران مبتلا به دمانس و آلزایمر در مقایسه با افراد سالم گزارش شده است.

برخی مطالعات دیگر هیچ ارتباطی بین خطر دمانس یا آلزایمر و استفاده از PPIها، از جمله در افراد با مواجهه طولانی‌مدت قابل توجه پیدا نکردند. افزایش دوز PPIها خطر بالاتری را برای دمانس آلزایمر یا غیر آلزایمر نشان نداد . همچنین یک مطالعه متاآنالیز شامل 642,305 شرکت‌کننده هیچ ارتباط معنی‌داری بین استفاده از PPI و دمانس پیدا نکرد.

استاتین‌ها

استاتین‌ها آنزیم هیدروکسی‌متیل‌گلوتاریل-CoA (HMG-CoA) ردوکتاز را در مسیر بیوسنتز کلسترول مهار می‌کنند. سازمان غذا و داروی آمریکا در سال 2012، پس از اینکه برخی مطالعات تأثیر این داروها را بر روی حافظه نشان دادند، نگرانی‌هایی را در مورد تأثیر منفی استاتین‌ها ابراز کرد. بعدها، چندین مطالعه دیگر نشان دادند که استفاده از استاتین‌ها خطر دمانس یا آلزایمر را افزایش نمی‌دهد بلکه به کاهش آنها کمک می‌کند. مطالعات نقش استاتین‌ها را در کاهش نشانگرهای پیش‌التهابی و کنترل فعال‌سازی میکروگلیا و تعدیل عملکرد کانال پتاسیم با دروازه پروتئین G (GIRK) پیشنهاد کردند. Jeong و همکاران دریافتند که استفاده از استاتین‌ها برای کمتر از 540 روز با افزایش خطر آلزایمر مرتبط بوده در حالی که استفاده مداوم از استاتین‌ها خطر ابتلا به آلزایمر را کاهش داد. در برخی کارآزکایی‌ها هم هیچ ارتباطی بین استفاده از استاتین و بروز یا پیشرفت دمانس پیدا نکرده‌اند.

داروهای ضد فشار خون

در 18 متاآنالیز که ارتباط بین مصرف داروهای ضد فشار خون و خطر دمانس را بررسی کردند، هیچ ارتباطی بین بروز دمانس و دیورتیک‌ها، بتا-بلاکرها و مهارکننده‌های ACE پیدا نکردند. علاوه بر این، متاآنالیز IPD توسط پیترز و همکاران از پنج کارآزمایی بالینی تصادفی نشان داد که ارتباط بین استفاده از داروهای ضد فشار خون و کاهش بروز دمانس در میان افرادی که فشار خون سیستولیک آنها بالاتر از 147میلی‌متر جیوه درمان شده بود، قوی‌تر بود و اثرات بیشتری بر روی دمانس بدنبال کاهش بیشتر فشار خون سیستولیک دیده شد.

در یک مرور سیستماتیک که 68 متاآنالیز را در 11 دسته دارویی برای تاثیر داروها روی دمانس مورد بررسی قرار دادند، شواهد با قطعیت متوسطی را برای کاهش خطر دمانس مرتبط با داروهای ضد فشارخون، استاتین‌ها، مهارکننده‌های پروتئین انتقال سدیم-گلوکز 2 (SGLT2) و آگونیست‌های گیرنده پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1 RAs) و قطعیت متوسطی را برای افزایش خطر دمانس با آنتی‌کولینرژیک‌ها بدست آمد. قوی‌ترین مستندات بدست آمده در مورد استفاده از داروهای ضد فشار خون در کاهش خطر دمانس است که این امر نیاز به کنترل مؤثر عوامل خطر عروقی در پیشگیری از دمانس را تقویت می‌کند.

مکمل‌ها

مطالعات مشاهده‌ای کاهش خطر دمانس را با استفاده از ویتامین E و ویتامین C پیشنهاد کردند. با این حال، بررسی‌های کاکرین از RCTهای ویتامین E و ویتامین C نتیجه گرفتند که هیچ مستنداتی برای استفاده از آنها در پیشگیری از دمانس وجود ندارد.

داروهای ضد دیابت

در هفت متاآنالیز که ارتباط بین داروهای دیابت و خطر دمانس را بررسی کردند،کاهش بروز دمانس را مرتبط با آگونیست‌های گیرنده پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1 RAs) و مهارکننده‌های پروتئین انتقال سدیم-گلوکز 2 (SGLT2) یافتند. در مورد متفورمین نتایج متنافض و بیشتر به سمت کاهس خطر بروز دمانس بود. این متاآنالیزها همچنین کمی افزایش خطر دمانس با استفاده از مگلیتینید و سولفونیل‌اوره‌ها را با قطعیت پایین نشان دادند.

هورمون‌درمانی در زنان یائسه

نقش استروژن‌ها و هورمون‌درمانی جایگزین در اختلال شناختی هنوز نامشخص است. قبلاً تصور می‌شد که استروژن یک عامل محافظتی است، مطالعات اپیدمیولوژیک مشاهده‌ای اولیه در مورد استروژن برای پیشگیری از بیماری آلزایمر، مزایای احتمالی را نشان دادند اما به دلیل تعداد کم بیماران و مشکلات در طراحی مطالعه محدود بودند در مقابل مطالعات WHI نشان داد که استروژن بدون پروژستین و درمان ترکیبی استروژن-پروژستین ممکن است خطر  دمانس را در زنان بالای 65 سال افزایش دهد.

منابع:

1. SYSTEMATIC REVIEW  Systemic medications and dementia risk: a systematic umbrella review Clara Belessiotis-Richards 1,2✉, Joseph Hayes1,2, Ying Feng Yap3,4, Shivangi Talwar1,5, Michelle Eskinazi1,2, Wenqianglong Li1,6, Harry Ward7,8, Pilar A. Letrondo1, Madeleine Morelli-Batters3, Andrea Bruun 1,9, Rongyu Lin10, Talen Wright1 and Naaheed Mukadam 1,2© The Author(s) 2025

2. Review Medication Exposure and Risk of Dementia and Alzheimer’s Disease Niti Sharma 1 , Seong Soo A. An 1,* and Sang Yun Kim 2,*2024

3. Data-driven discovery of associations between prescribed drugs and dementia risk: A systematic review Benjamin R. Underwood1 Ilianna Lourida2 Jessica Gong3 Stefano Tamburin4 2024

4. Uptodate: Risk factors for cognitive decline and dementia:  Literature review current through: Jul 2025.
5. Uptodate: Estrogen and cognitive function: Mar 31, 2023.